纪立农教授：T2DM患者体重特征不同，新型降糖药物治疗获益一致

无论T2DM患者治疗前体重正常、超重或肥胖，接受Tirzepatide治疗的降糖疗效、综合获益和安全性均一致。

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）均是人体内参与血糖调控的肠促胰素，近年来围绕这两种靶点进行研发的药物也备受学界关注。作为全球首个且目前唯一的GIP/GLP-1受体激动剂，新类别降糖药物Tirzepatide的问世为2型糖尿病（T2DM）治疗领域带来了新的选择。已完成的9项SURPASS系列临床试验[1-9]证实了Tirzepatide在T2DM患者中治疗的有效性和安全性。其中，以中国人群为主的SURPASS-AP-Combo临床试验结果与全球临床试验结果一致，进一步丰富了Tirzepatide在亚太患者中的有效性与安全性证据。

此外，在不同体重指数（BMI）的T2DM患者中，Tirzepatide的降糖疗效、综合获益及安全性也是引起学界热议的话题之一。近日，一项关于Tirzepatide在SURPASS-AP-Combo研究纳入的不同BMI的T2DM患者中的有效性和安全性的探索性分析[10]在Diabetes Obes Metab杂志上发表，为临床热议的科学问题提供了循证证据。本期“医学界”特邀北京大学人民医院纪立农教授对该项研究的临床意义进行分享与点评。

众危之下，T2DM疾病面貌重塑

近40年来，我国糖尿病患病率逐年升高，导致这一现象的主要原因是生活方式改变引起的超重和肥胖患病率的增加[11]。流行病学数据显示，我国成年人平均BMI从2004年的22.7kg/m2上升到2018年的24.4kg/m2[12]，预计至2030年，中国成人 （≥18岁） 超重/肥胖合并患病率将达到65.3%[13]。同时，因生活方式变化带来低年龄段人群中肥胖患病率的增加，也导致糖尿病日趋年轻化[11]。纪立农教授表示：“低年龄段超重/肥胖人群的增加，对于早发型糖尿病的影响不容忽视。这意味着，针对超重/肥胖这一病因的干预对于T2DM管理极为紧迫。”

另一方面，基于胰岛素抵抗、脂毒性、线粒体功能障碍、内质网应激、慢性炎性状态等共同发病机制，超重/肥胖的糖尿病患者常合并高血压、血脂紊乱等心血管代谢风险因素[14]，罹患心血管、肾脏并发症的发生风险也会增加[13]。对此，纪立农教授分享：“2024版美国糖尿病协会 （ADA）《 糖尿病诊疗标准》指出，应针对病因进行综合管理，T2DM管理需兼顾血糖管理、体重管理、心血管风险因素管理以及改善临床结局[15]。”然而，流行病学研究结果提示，我国糖尿病患者综合管理现状不尽如人意。血糖、血脂、血压同时达标的患者比例仅4.4%，体重达标 （BMI<24kg/m2） 的患者比例32.2%[16]。

种种现状皆提示，超重/肥胖是导致T2DM及其并发症患病率不断攀升的重要影响因素之一。既然如此，Tirzepatide为T2DM患者带来的临床获益是否依赖于体重的减轻？其降糖疗效、综合获益及安全性在不同BMI的T2DM患者中表现如何？

再添新证，不同BMI特征的T2DM患者均可从Tirzepatide治疗中获益

为回答这一科学问题，纪立农教授团队对SURPASS-AP-Combo研究进行了探索性分析。根据世界卫生组织诊断标准，将SURPASS-AP-Combo受试者人群按照基线BMI水平分为3个亚组：正常体重 （BMI＜25kg/m2） 、超重 （25kg/m2≤BMI＜30kg/m2） 、肥胖 （BMI≥30kg/m2） 。在3个亚组中分别分析Tirzepatide （5mg、10mg、15mg） 对比甘精胰岛素治疗40周时各项心血管代谢指标自基线的变化及安全性。心血管代谢指标包括血糖 [糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖] 、体重 （绝对变化、相对变化） 、血糖达标率、体重达标率、血糖体重复合达标率、BMI、腰围、腰高比、血压、血脂[10]。在不同基线BMI亚组中，各治疗组间基线人口学和疾病相关特征均衡。

该项研究结果提示，对于二甲双胍单药治疗或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，无论基线时BMI提示为体重正常、超重还是肥胖，Tirzepatide均显示出相似的降糖疗效、综合获益一致、安全可耐受性[10]。

关于本研究的结果，纪立农教授作出如下解读：

对因降糖：

➤第40周时HbA1c自基线的变化，对于正常体重、超重或肥胖亚组的T2DM患者，所有剂量的Tirzepatide治疗组均显著优于甘精胰岛素组。不同BMI亚组间HbA1c降幅趋于相似：Tirzepatide治疗组第40周时HbA1c自基线降幅达2.0%-2.8%，而甘精胰岛素组降幅为0.8%-1.0% （图1a） 。

➤第40周时空腹血糖自基线的变化，对于超重亚组及肥胖亚组的T2DM患者，所有剂量的Tirzepatide治疗组均显著优于甘精胰岛素组；正常体重亚组中也呈现一致的趋势。

➤第40周时，部分患者可实现HbA1c<5.7%，提示糖毒性状态得以纠正。在不同BMI亚组中，所有剂量Tirzepatide治疗组的复合达标终点 （即HbA1c<7.0%且体重下降≥5%、HbA1c<7.0%且体重下降≥10%、HbA1c≤6.5%且体重下降≥10%的T2DM患者比例） 均优于甘精胰岛素组 （图2a-c） 。

综合获益：

➤在体重变化方面，所有剂量Tirzepatide治疗组第40周时自基线下降的百分比在不同的BMI亚组中相似，降幅为5.5%-10.8%；而甘精胰岛素组治疗40周时体重自基线升高的百分比为1.0%-2.5% （图1b） 。第40周时，在不同BMI亚组中，在使用Tirzepatide治疗的受试者中，均观察到BMI （图1c） 、腰围 （图1d） 、腰高比较基线时的显著改善。这提示，T2DM患者接受Tirzepatide治疗后，过量脂肪及脂肪分布均有所改善。

➤无论为正常体重、超重或肥胖亚组的T2DM患者，所有剂量Tirzepatide治疗组均观察到治疗40周时总体血糖谱趋于好转。其中，甘油三酯、极低密度脂蛋白 （富含甘油三酯） 显著下降，提示T2DM患者体内脂毒性状态有所改善。

➤无论为正常体重、超重或肥胖亚组的T2DM患者，所有剂量Tirzepatide治疗组均观察到治疗40周时收缩压、舒张压较基线时显著下降。

图1 不同BMI分组的T2DM患者自基线至第40周心血管代谢危险因素变化

注：a. HbA1c；b. 体重；c. BMI；d. 腰围

图2 不同BMI分组的T2DM患者自基线至第40周复合达标终点变化

注：a. HbA1c<7.0%且体重下降≥5%；b. HbA1c<7.0%且体重下降≥10%；c. HbA1c≤6.5%且体重下降≥10%

安全耐受：

在不同BMI亚组的T2DM患者中，Tirzepatide的总体安全性特征相似。Tirzepatide治疗组因胃肠道不良事件终止治疗的患者比例低，无重度低血糖事件报告[10]。

开启新篇，T2DM对因治疗升维

对于T2DM患者，尽管指南治疗目标明确，但依靠现有手段仍难以企及综合管理的目标值，临床亟需优化治疗方案。新类别降糖药物Tirzepatide有望帮助更多T2DM患者实现疾病管理目标，提供优化的对因治疗方案。全球注册研究结果显示，Tirzepatide可能帮助T2DM患者实现更高标准的综合达标：HbA1c≤6.5%、体重下降≥10%、无血糖<3.0mmol/L的低血糖且无严重低血糖事件[17]。

“Tirzepatide的问世为T2DM的治疗和管理增添了又一利器。Tirzepatide有助于实现长期良好的血糖维持效果，部分患者糖毒性状态得以纠正。我们在研究中也观察到，Tirzepatide治疗后，T2DM患者的体重及脂肪分布有所改善，循环甘油三酯同时下降，提示脂毒性、异位脂肪沉积、胰岛素抵抗等致病环节可能得以改善。此外，T2DM患者的血压也有所下降，提示患者总体代谢状态有所好转。对于临床上常见的合并超重/肥胖的T2DM患者而言，使用Tirzepatide有助于实现优化的对因降糖治疗以及针对心血管代谢危险因素的优质管理。”纪立农教授评论。

纪立农教授还强调：“SURPASS-AP-Combo研究探索性分析提示，对于需要降低血糖、减少过量脂肪的T2DM患者而言，无论为正常体重、超重或肥胖，Tirzepatide均为优于甘精胰岛素的治疗选择。这意味着对口服降糖药治疗效果不佳的T2DM患者而言，Tirzepatide提供了一种优化的治疗策略。期待新类别降糖药物Tirzepatide能够帮助中国T2DM患者优化对因治疗、改善综合代谢指标、控制心血管风险因素。”

随着社会经济发展，合并超重/肥胖的T2DM患者不断增加，临床亟需加强对因治疗。Tirzepatide是首个且目前唯一的GIP/GLP-1受体激动剂，众多研究证实，Tirzepatide具有显著改善T2DM病理生理机制的作用，降糖疗效优效于常用降糖药物。近日披露的SURPASS-AP-Combo研究的探索性分析提示，无论T2DM患者基线BMI提示为正常体重、超重或肥胖，接受Tirzepatide治疗后降糖有效性相似，体重、血压、血脂等综合代谢获益一致，且安全性和耐受性良好。

参考文献：

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专家简介

纪立农教授

（照片已获专家知情同意）

• 1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作。现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。

• 现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。

• 担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

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