一文总结：4种CDK4/6抑制剂用法用量、不良反应管理、及耐药后应对策略

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CDK4/6抑制剂用法用量有何不同？耐药后如何应对？

撰文丨吕雄

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK4/6）抑制剂为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。中国已上市的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。对于HR阳性HER2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案，延长患者的生存。

本文特整理四种CDK4/6抑制剂适应证与用法用量，针对不良反应的剂量调整、应对策略，以及含CDK4/6抑制剂方案治疗进展后应对策略的选择，以飨读者。

适应证和用法用量

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER2－局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者。目前CDK4/6抑制剂在中国获批的适应证，按照患者类型和疾病阶段分为晚期绝经前HR+/HER2－乳腺癌患者一线治疗、晚期绝经后HR+/HER2－乳腺癌患者一线/二线治疗以及早期高危HR+/HER2－乳腺癌患者的辅助治疗[1]。具体适应证见下表1。

表1：国内上市CDK4/6抑制剂适应证

CDK4/6抑制剂主要被肝药酶CYP3A代谢，CYP3A抑制剂、诱导剂和敏感底物可能与CDK4/6抑制剂存在着相互作用。CYP3A抑制剂会降低CDK4/6抑制剂的代谢，使药物浓度增加，导致不良反应增加，CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A抑制剂联用，如不能避免同时使用，应降低CDK4/6抑制剂的使用剂量或暂停使用。

表2：CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和用法用量

针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整和应对策略

共识建议临床可根据患者个体安全性与耐受情况来调整CDK4/6抑制剂的使用剂量，可能需要通过中断给药或减少剂量来控制某些不良反应[2]，具体剂量调整策略见表3。

表3：针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整

图源：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]

CDK4/6抑制剂治疗期间常见不良反应发生率如下表4：

表4：CDK4/6抑制剂常见不良反应发生率（%）

图源：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]

■骨髓抑制

对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能。不推荐将粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。

除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。

■胃肠道不良反应

腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应，上述4种CDK4/6抑制剂均会导致腹泻发生。腹泻大多发生在用药早期，随着治疗时间的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。对于胃肠功能欠佳的患者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂。

共识暂不推荐针对腹泻进行一级预防。部分有高腹泻风险（如合并肠易激综合征、炎症性肠病、肠道手术史等）的患者，可参考CONTROL研究酪氨酸激酶抑制剂类药物剂量递增用药策略，以降低腹泻的发生率、严重程度和持续时间。

■肝功能异常

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为无症状的转氨酶升高，临床上用于护肝的药物原则上均可用于治疗CDK4/6抑制剂引起的肝功能异常。

■皮肤及皮下组织不良反应

CDK4/6抑制剂所致的皮肤及皮下组织不良反应主要表现为皮疹（10%～25%）、脱发（5%～27%）和瘙痒（7%～16%），多为1～2级，3级发生比例极低（约1%）。建议加强患者宣教，建议患者避免过度日晒，保持皮肤护理，使用温和的洗发用品。可使用局部润肤剂和局部类固醇药物治疗皮疹。必要时咨询皮肤科医师。

含CDK4/6抑制剂方案治疗进展后的治疗方案选择[3]

对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现疾病进展后的方案选择，尚无统一的推荐。综合目前的临床实践和研究方向，可考虑选择的方案包括：

（1）换用细胞毒性化疗药物或内分泌单药治疗

在临床实践中，细胞毒性化疗药物是CDK4/6抑制剂治疗进展后的常用后续治疗方案。PALOMA-3研究中，对于哌柏西利联合氟维司群治疗后疾病进展的患者，大部分研究者给予患者化疗，选择化疗方案最多的为卡培他滨、艾立布林和白蛋白紫杉醇方案。另一项美国真实世界研究也显示，在一线接受含CDK4/6抑制剂方案治疗后疾病进展的患者中，超过1/3（35.6%）的患者二线接受化疗，化疗方案以卡培他滨和紫杉类药物为主。此项研究还显示，二线选择内分泌单药治疗的患者占比更高（38.0%），以氟维司群单药方案为主。

（2）保留CDK4/6抑制剂，更换联用的内分泌治疗药物，或在原有方案基础上加用其他精准治疗药物

关键Ⅲ期临床研究已确认，相比单用内分泌药物，联合CDK4/6抑制剂可达到协同增效的作用。美国的一项多中心回顾性研究显示，对于含哌柏西利或瑞波西利方案治疗后疾病进展的HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，给予阿贝西利单药或联合内分泌治疗（氟维司群、AI、他莫昔芬）仍可获益。目前也已有早期临床研究显示，CDK4/6抑制剂联合另一种分子靶向药物[mTOR抑制剂或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂]±内分泌治疗方案在HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者中有治疗活性，且安全性可控。

（3）停用联合方案中的CDK4/6抑制剂，换用其他靶向药物与内分泌治疗联用

Ⅲ期BOLERO-2研究证实，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦与单用依西美坦比较，可改善HR阳性晚期乳腺癌患者的PFS。基于BOLERO-2研究，依维莫司已经在全球多个国家获得批准联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者。

参考文献：

[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会， 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识（2023版）[J].中华肿瘤杂志， 2023， 45（12）：1003-1017。

[2]葛睿， 王碧芸， 江泽飞，等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志， 2022， 44（12）：1296-1304。

[3]徐兵河. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的进展与未来[J]. 中华肿瘤杂志， 2021， 43（4）：431-442。

本文审核：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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