《科学》：揭秘这个关键细胞过程，有望带来全新癌症疗法

▎药明康德内容团队编辑

在人们熟悉的细胞有丝分裂的故事里，两条染色体各自携带着完整的遗传物质移动至两个子细胞中，确保了遗传物质的准确传递。而将细胞中央的染色体朝着两极牵引的，是一种名为微管（microtubule）的细长管状结构。

一直以来，关于微管的形成过程有着众多未解之谜。最近，来自巴塞罗那基因组调控中心（CRG）和西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究团队在一篇《科学》论文中首次捕捉到人类细胞内微管形成最初时刻的高分辨率图像，并且揭晓了这个关键结构的动态形成过程。这项发现不仅让我们看清了细胞内的重要生理过程，还有望为癌症、神经系统障碍等一系列疾病带来新的治疗方法。

微管的直径仅有纳米级别，但就是这种极其细微的结构却发挥了多种重要生理作用。一些微管维持着细胞的形态，充当了物质在细胞不同区域之间移动的“桥梁”；另一些则是细胞实现有丝分裂的关键元件。这些参与有丝分裂的微管并不是永久存在的，而是在细胞分裂的早期阶段形成的临时结构。

▲微管在细胞有丝分裂中的作用（图片来源：参考资料[2]；Credit：Underbau/CNIO）

究竟是什么样的机制诱导了微管在正确的时间与地点形成？这个问题始终没有得到彻底解决。组建这些微管的过程就像是搭建“乐高”积木，而γ-微管蛋白环复合物（γ-TuRC）就是这座积木建筑的“地基”。在微管成核作用中，大量微管蛋白在γ-TuRC的基础上堆积，像搭积木一样形成逐渐增长的细管，直至微管达到所需的长度。

但是，当近年来科学家通过冷冻电镜揭示了γ-TuRC的三维结构后，却看到了令人意外的结构。要想通过微管蛋白的堆积构成细管，作为“地基”的γ-TuRC各个侧边应该是相互平行的封闭构象，就像是圆柱形的侧边。但冷冻电镜图像却显示，正常情况下的γ-TuRC却是开放的构象，类似于圆锥形的侧边。在此基础上“搭积木”，只会越来越开阔，而无法最终形成管状。

奇怪的不止是γ-TuRC的几何形态，还有微管蛋白的排列方式。如果我们看微管的横截面，会看到这个圆环由13个微管蛋白（被称为原纤丝）构成。然而，冷冻电镜下的γ-TuRC却包含了14个微管蛋白——看起来并不是微管的完美模板。

▲这项研究揭示了γ-TuRC从开放向封闭构象转化，从而允许微管生长的过程（图片来源：参考资料[2]；Credit：Marina Serna/CNIO）

那么，这些γ-TuRC是如何从开放转变为封闭构象，同时由14个微管蛋白的版本转变为13个，从而最终形成微管？

这个问题之所以难解，成像技术上的挑战是一大原因。此前科学家们仅能单独得到γ-TuRC或是微管的高分辨率结构，但却无法捕捉到非常短暂的γ-TuRC形成微管的中间过程。

在最新论文中，研究团队按下了微管成核过程的暂停键。为了观察γ-TuRC形成微管的过程，研究团队将制备的样品快速冷冻在很薄的冰层中，从而保留了微管分子的自然形态。由此，研究团队能够在近原子分辨率上观察成核过程的结构细节，并对超过100万个微管进行了成像。

在此基础上，研究团队借助人工智能工具对百万张不同阶段的冷冻电镜图像进行分析处理，就像是将数百万张胶片组成一段动态影像。AI的协助实现了对动态过程的高分辨率分析，从而揭示了γ-TuRC在形成微管时三维结构的精妙改变。

正如上文所述，当γ-TuRC开始成核过程时，其最初处于开放构象，横截面上包含了14个微管蛋白。随着微管的生长，其中一个蛋白（序号为14）的位置开始发生改变，向着相邻的蛋白（序号1）移动并与其重合。这样的变化使得γ-TuRC就像是隐藏了14个微管蛋白中的一个，从而成为微管的完美模板。同时，蛋白14的一个亚基突出，充当了一道门闩的角色，使得构象逐渐闭合。

▲γ-TuRC构象转变的过程（视频来源：参考资料[1]）

正是一个微管蛋白的移动改变了构象，促进了微管的生长。该论文的另一位通讯作者Oscar Llorca教授解释道：“我们将启动微管形成的过程可视化，看到人类γ-TuRC最初是一个开放环，闭合后变成微管成核的完美模板。但我们也发现，为了闭合这个环，需要将微管的‘第一块砖’放置到位；当这种情况发生时，人类γ-TuRC的一个区域将充当锚的角色，锚定这‘第一块砖’，闭合环并开启微管的形成”。

▲γTuRC在完全封闭构象中的微管成核过程（视频来源：参考资料[1]）

这项发现不仅加深了我们对重要生理过程的认识，还有望为多种难解疾病指明潜在的治疗策略。微管功能障碍可能导致从癌症、神经发育障碍呼吸系统疾病到心脏病等一系列疾病。例如，已经有药物通过靶向微管来发挥作用，这些药物需要能够区分癌细胞和健康细胞中的微管，从而减轻副作用。因此，理解微管形成的机制将有助于开发更具针对性的抗癌药物。

“其他研究已经描述了几种候选药物，但它们的作用机制尚不清楚。随着进一步的工作阐明调控因子如何与γ-TuRC结合，以及它们如何影响成核过程中的构象变化，这些发现可能会改变我们对微管工作机制的理解，并提供人们可能想要靶向的替代位点，以阻止癌细胞的细胞周期。” 领导这项研究的Thomas Surrey教授总结道。

参考资料：

[1] Cláudia Brito et al, Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk6160

[2] Human cells building ‘molecular highways’ captured for first time. Retrieved Feb. 1st, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1032466

[3] First atomic-scale 'movie' of microtubules under construction, a key process for cell division. Retrieved Feb. 1st, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1032576

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