已造福数亿人，一名兽医的发明改变了这个领域的百年格局…

▎药明康德内容团队编辑

1846年，随着首例使用乙醚作为吸入性麻醉剂的公开手术取得成功，外科治疗领域正式步入了新纪元。在乙醚之后，人类花费了130年才又迎来了一款变革性的麻醉剂——丙泊酚。这款通过静脉注射给药的麻醉剂如今已成为了全球使用最广泛的麻醉剂之一，几乎所有的全身麻醉手术中都会使用到它。2016年，当世界卫生组织将这款药物列入了“基本药物清单”时，全球已有超过1.9亿人使用过这款麻醉剂，足见丙泊酚对人类健康产生的影响之广。

在这款重磅麻醉剂诞生的背后，有一个人的贡献无法被忽视，他就是苏格兰科学家约翰·格伦（John B. Glen）博士。尽管丙泊酚在疗效上令人无可挑剔，其上市过程也几经周折。从被发现到它最终获批上市的13年里，是格伦博士的远见卓识和一次又一次的坚持才为世界医疗的武器库增添了这样一种起效迅速且副作用极小的麻醉剂，令广泛的手术和医学检测变得舒适和可接受。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家讲述约翰·格伦博士发现并开发出丙泊酚的故事。

▲John B. Glen博士（图片来源：药明康德内容团队制作）

一名兽医麻醉师的宏大目标

约翰·格伦从小在苏格兰的农场中长大，喜欢和动物打交道的他一直把成为一名兽医作为自己的理想和奋斗目标。本科毕业后，格伦如愿以偿成为了一名兽医，并于1968年获得了兽医麻醉文凭。随后，格伦在大学的兽医医院中任教，负责临床兽医麻醉。

那时，全身麻醉的标准药物是用于诱导麻醉（使患者从清醒状态变为麻醉状态的过程）的硫喷妥钠和维持麻醉状态的吸入性麻醉剂氟烷。尽管硫喷妥钠的起效迅速，但它也存在着很多局限性。首先，这种药物会在人体内积聚，如果医生在手术期间为患者多次给药，患者术后将需要花很长的时间才能清醒过来。不仅如此，硫喷妥钠还会引起患者肌肉的抽搐和震颤，这也非常不利于外科手术的进行。而通过面罩施用麻醉气体会使一部分患者有窒息感。此外，接受当时这种麻醉方案的患者很多还会有恶心和呕吐的不良反应。对麻醉领域颇感兴趣的格伦看到了现有麻醉剂巨大的改进空间，便将找出新型麻醉剂设为了自己的新目标。

1972年，为了更好地实现目标和开展研究，格伦非常果断地申请加入了英国一家大型化工公司ICI（通过合并，后来演变成了阿斯利康公司）制药部门的麻醉项目团队。在那里，他的主要任务是评估公司里的化学家们新合成的药物分子是否有潜力成为新的用于吸入或静脉注射的麻醉剂。

通过设计和改进一系列动物实验测试，格伦率先于1973年5月在小鼠中观察到了2，6-二异丙基苯酚（也就是丙泊酚）的麻醉活性。这种新发现的分子非常符合格伦的期望。从疗效上来说，丙泊酚的起效速度与硫喷妥钠不分伯仲，并且它在小鼠中的麻醉强度是硫喷妥钠的1.8倍。此外，该疗法也不会引起患者的肌肉抽搐和震颤，还能安全地与其他多种通常用于镇静的药物结合使用。

▲1973年，约翰·格伦首次观察到丙泊酚的麻醉活性时的实验记录（图片来源：参考资料[1]）

最令格伦感到惊喜的是，丙泊酚不会像硫喷妥钠那样在体内积蓄，产生明显的“宿醉效应”。在小鼠实验中，连续注射硫喷妥钠4次就能让动物昏迷3个小时，而即使连续注射丙泊酚10次，小鼠从麻醉状态恢复过来的时间也才从最初的4-5分钟增加到约15分钟。

然而，即便是丙泊酚这样“完美”的候选药物，在上市过程中也好几次险些夭折。

坚定立场，排除万难

一直以来，静脉注射麻醉剂的开发都面临着这样一个挑战，如果想要通过静脉注射给药，那么候选分子必须能够溶于水，但要想药物分子能够进入大脑发挥作用，那它也需要具有一定的亲脂性。然而，纯的丙泊酚是一种高度亲脂的分子，很难溶于水。因此，需要找到一种可行的方法，把这种脂溶性药物送到静脉里。

那时，一种聚氧乙烯蓖麻油衍生物Cremophor被发现能够作为脂溶性药物的溶剂，并且已有两款使用这种溶剂的药物成功进入了市场，这为丙泊酚的开发提供了思路。1978年，英国、荷兰和德国开始对使用Cremophor作为溶剂的丙泊酚进行大规模临床试验。在最初的1000多名受试者中，丙泊酚能够产生迅速且平稳的麻醉效果，而且患者能很快从麻醉中清醒过来，而其它恶心、呕吐等不良反应也基本没有出现。

然而，一些不利因素使ICI公司开始犹豫是否要继续开发丙泊酚。首先是在临床试验中，一些患者对Cremophor产生了严重的过敏反应，差点丢掉性命。其次是丙泊酚的配方和用药剂量难以确定的问题，如果配方中丙泊酚浓度过高，会使患者在接受注射时产生疼痛，但丙泊酚浓度过低又达不到良好的麻醉效果。最后的考虑是从商业角度出发的，公司认为，要说服临床医生相信丙泊酚不仅仅是硫喷妥钠的替代品将需要付出巨大的努力。

图片来源：123RF

为此，1979年，ICI公司专门进行了一次小组会议来决定丙泊酚的未来，格伦则坚定地站在了继续开发的这一方。最终，支持继续开发的一方以5:4的微弱优势暂时保住了丙泊酚的开发项目。

然而，1980年，丙泊酚的临床试验还是因副作用问题而被迫停止，ICI公司也停止了对丙泊酚的研究。但格伦没有就此放弃，因为他知道，之前的失败并非丙泊酚本身造成的，而是因为溶剂选择不当。在最艰难的时候，格伦想起了自己高中时期的座右铭——在希望中坚持不懈，于是在一年后，他重振旗鼓，启动了新一轮的配方研究。

功夫不负有心人，格伦通过与其它科学家合作，在几番尝试后最终确定了一种基于大豆油和卵磷脂的乳剂。这种乳剂不仅保留了丙泊酚的特性，在动物模型中的耐受性也很好。1983年，格伦从实验室转入了临床开发部门，以监督在欧洲开展的针对这种新配方丙泊酚的临床试验。

1986年，格伦终于收获了这枚他悉心栽培了13年的硕果，这种新配方的丙泊酚获得了欧洲监管部门的批准，可用于成人麻醉诱导和短期维持。1989年，美国FDA也批准了丙泊酚的上市。截至目前，丙泊酚已在全球90多个国家和地区获得了批准。

进一步拓展丙泊酚的应用潜力

基于对丙泊酚的长期研究，格伦清楚地认识到，丙泊酚的临床应用潜力绝不止于短效麻醉。由于丙泊酚具有良好的药代动力学特性，它完全有实力被用于长时间的麻醉维持，而无需像之前的麻醉方式那样，在诱导麻醉后需要再使用吸入麻醉剂。要实现格伦的设想，唯一欠缺的就是一台能够持续给予合适剂量丙泊酚的设备。

1990年起，格伦开始策划开发一种把药物输注设备和计算机软件结合起来的系统。在他的推动和说服下，ICI公司于1992年开发出了一种名为“Diprifusor”的目标控制输注（TCI）系统。这种输注系统可以让麻醉医师利用计算机程序实时计算达到目标药物浓度所需的输液速度并实时调整，从而控制患者的麻醉深度，从根本上改变了麻醉的维持方式，为丙泊酚用于维持性麻醉的适应症开发插上了翅膀。该系统于1996年率先在英国上市，现在，全球每年有数百万患者采用这种系统实现了长时间的丙泊酚麻醉。

截至目前，丙泊酚的应用场景已被极大地拓宽。由于其起效迅速、代谢快、安全性良好、副作用少且小的特性，它还可用于幼儿。在丙泊酚的助力下，各类手术、成像研究和技术也取得了突破性的进展。

回看丙泊酚的整个发现和开发历程，约翰·格伦博士在从确定丙泊酚的化学筛选、找出关键配方的设计，到监督临床试验的开展，再到推动持续静脉给药设备的临床开发和批准的整个过程中都发挥着重要的领导作用，深刻影响了麻醉医学领域的变革。

2018年，格伦博士因在丙泊酚的发现和开发中的杰出贡献，荣获素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖。在回顾丙泊酚的研发过程时，格伦博士谦逊地将这一巨大成就归功于所有参与研发、推动监管和商业化的工作人员的集体努力。让我们向这位为人类的健康福祉贡献了巨大力量的杰出科学家表达最诚挚的感谢，并致以崇高的敬意！

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参考资料：

[1] Glen JB. Balancing Tricks and Mini-pigs: Steps along the Road to Propofol. Cell. 2018 Sep 20;175(1):22-26. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.009. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30217356.

[2] Discovery and development of propofol, a widely used anesthetic. Retrieved February 21, 2024, from https://laskerfoundation.org/winners/discovery-and-development-of-propofol-a-widely-used-anesthetic/

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