复方-河南中医大+成都医学院揭示开心散调控SIRT1/FSP1通路抑制神经元铁死亡治疗阿尔茨海默病的机理

【写在前面】：本期推荐的是由河南中医药大学中医药科学院、成都医学院药学院等研究团队合作新年发表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示开心散通过调控SIRT1/FSP1通路抑制神经元铁死亡治疗阿尔茨海默病的机理。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Exploring the anti-ferroptosis mechanism of Kai-Xin-San against Alzheimer’s disease through integrating network pharmacology, bioinformatics，and experimental validation strategy in vivo and in vitro

民族药理学相关性

开心散（KXS）由唐代孙思邈首次提出，该方剂通过益气化痰法来治疗痴呆。

研究目的

本研究旨在结合网络药理学、生物信息学和实验验证等方法，阐明KXS通过靶向铁死亡对阿尔茨海默病（AD）发挥治疗作用的机制。

材料和方法

通过分子对接、分子动力学模拟和网络药理学，结合动物、细胞实验验证，研究KXS的抗AD靶点及其抑制神经元铁死亡的潜在机制。

结果

实验结果表明，KXS通过改善APP/PS1 转基因AD小鼠海马神经元线粒体损伤，上调铁死亡抑制蛋白1（FSP1）的表达，显著改善小鼠学习记忆缺陷，抑制神经元铁死亡。根据生物信息学分析，KXS抑制铁死亡的机制可能与SIRT1有关。 进一步机制研究发现，KXS显著上调APP/PS1小鼠体内和APP基因过表达诱导的HT22细胞中SIRT1的mRNA和蛋白表达。此外，KXS还可通过激活SIRT1-FSP1信号通路，抑制APP基因过表达诱导HT22细胞中的铁死亡。

结论

KXS可能通过激活SIRT1/FSP1信号通路来抑制神经元铁死亡。揭示了现代“益气祛痰理论”的科学基础：抑制铁死亡。此外，本研究突出强调了SIRT1和FSP1激活剂在AD和其他铁死亡相关疾病治疗中的潜在作用。

图文摘要

【前言】

中医药在AD治疗方面具有丰富的实践经验，传统中医理论认为AD与机体正气不足、痰阻脑窍密切相关。因此，AD的基本治疗法则应当以益气、祛痰为主。开心散出自于唐朝孙思邈的《备急千金要方》，是古代治疗痴呆的经典名方之一。现代药理研究表明，KXS可以通过减少氧化应激，减轻海马神经元损伤，改善认知功能障碍。此外，KXS还可通过抑制铁死亡改善快速眼动（REM）睡眠剥夺小鼠的学习和记忆障碍。但是KXS能否通过抑制神经元铁死亡发挥抗AD功效目前还不清楚。因此，本研究旨在利用网络药理学、生物信息学和体内外实验验证等策略探究KXS抑制神经元铁死亡治疗AD的深入机理。

【结果部分】

1.实验设计。

2.KXS治疗显著改善APP/PS1小鼠认知和学习能力损伤。

3.KXS抑制APP/PS1小鼠的海马神经元丢失。

4.KXS抑制APP/PS1小鼠海马神经元铁死亡。

5.SIRT1是KXS蛋白互作网络的核心。

6.KXS显著上调APP/PS1小鼠海马神经元SIRT1的mRNA和蛋白表达，且有效活性成分与SIRT1结合效果良好。

7.KXS治疗减轻APP基因过表达诱导的HT22细胞损伤。

8.KXS治疗抑制APP过表达诱导的HT22细胞铁死亡。

9.KXS通过激活SIRT1/FSP1信号通路，抑制APP过表达诱导的HT22细胞铁死亡。

10.KXS化学成分鉴定。

【结论与讨论】

我们的研究证明KXS可以抑制神经元铁死亡，并证明其通过激活SIRT1/FSP1通路来发挥抗AD作用。同时，我们的研究重点强调了FSP1和SIRT1的激活在抑制铁死亡和治疗AD中的潜在作用。通过激活SIRT1/FSP1通路抑制铁死亡，有望成为AD和其他铁死亡相关疾病的治疗策略。

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