北京
解放日报讯（记者黄海华）传统的抗抑郁药物响应率低、安全性不佳，更为突出的是起效慢，一般需要数周甚至数月用药才能改善病情。2019年，美国食品药品监督管理局批准首个速效抗抑郁药S-氯胺酮（中文名“速开朗”）上市，临床上单次用药1—4小时即可产生抗抑郁疗效。然而，俗称K粉的氯胺酮具有易成瘾和致幻等风险。日前，中国科学院上海药物研究所高召兵课题组联合浙江大学郭江涛课题组在《自然·化学生物学》发表研究论文，揭示钾通道Kir4.1是具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点。
钾离子通道在调节神经元兴奋性中起到基础性作用，被认为是癫痫、疼痛、抑郁等疾病的潜在药物靶点。高召兵课题组长期从事离子通道药理研究和新药研发，注重从具有重要功能但研究尚不充分的钾通道庞大家族中挖掘和确证新靶点。
依托上海药物所离子通道研究平台，研究人员首先建立了靶向Kir4.1钾通道的高通量筛选体系，筛选并发现了一系列Kir4.1小分子抑制剂。其中，Lys05表现出Kir4.1通道优良选择性。
为阐释小分子Lys05抑制Kir4.1通道的分子机制，研究团队采用冷冻电镜解析了Kir4.1通道与配体结合状态下的复合物结构。在捕捉到的通道开放构象上，Lys05被发现位于Kir4.1通道中央孔区，发挥阻塞钾离子流动的作用。
研究人员以上市的快速起效药物S-氯胺酮和缓慢起效抗抑郁药物丙咪嗪为对照，在一系列啮齿类动物经典抑郁模型中进一步确证了Lys05的快速抗抑郁效应。通过对潜在神经毒性和肾脏毒性进行测试，显示Lys05在急性和亚慢性抗抑郁治疗剂量下未产生明显毒副反应，表明药理阻断Kir4.1钾通道具有良好的治疗窗口。
此项研究首次证实了Kir4.1钾通道可作为快速起效、安全的抗抑郁药物靶点，Kir4.1钾通道抑制剂可产生与S-氯胺酮相媲美的快速抗抑郁效应，其全新机制可能规避氯胺酮的严重副反应，为发展新一代抗抑郁药物提供了理论依据和实验证据。
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