奥希替尼一线真实世界研究：＜75岁患者中位PFS可达22.1个月

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研究背景

III期国际多中心随机对照FLAURA研究证实[1-3]，奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）晚期NSCLC患者，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR为0.46（95% CI 0.37-0.57），P＜0.001；中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR为0.799（95.05% CI 0.641-0.997），P=0.0462；中位CNS PFS分别为NR（尚未达到）和13.9个月，CNS PFS HR为0.48，P=0.014，值得注意的是，在cFAS集中观察到CNS CR率更是高达41%；基于序贯多重检测策略，FLAURA研究证实：奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼，均有显著的和有临床意义的PFS、OS和CNS PFS改善。不仅在随机对照临床研究中观察到显著获益，在真实世界中亦有一致的获益，FLOURISH研究[4]是一项前瞻性非干预性真实世界研究，截止2023年6月30日，纳入约500例中国患者，中位PFS可达23.46个月；OSI-FACT是一项在日本开展的多中心回顾性队列研究[5]，纳入2018年8月至2019年12月间接受奥希替尼作为一线治疗的EGFR敏感突变阳性晚期肺癌患者（n=508），中位PFS达20.5个月。OSI-FACT-EP是OSI-FACT扩展观察期后评估EGFR敏感突变阳性晚期老年和非老年NSCLC患者一线接受奥希替尼治疗的有效性和安全性探索分析。

研究方法

回顾性分析2018年8月至2019年12月之间，连续性纳入的一线接受奥希替尼治疗的EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）晚期NSCLC患者共538例，将≥75岁的患者定义为老年患者（n=203），＜75岁的患者定义为非老年患者（n=335）。与非老年患者队列相比，老年患者队列女性占比较高（71.9% vs 61.5%）、无吸烟史患者占比较高（71.4% vs 54.9%）、L858R突变患者占比较高（55.2% vs 39.4%）、BSA（体表面积）＜1.5m2的患者占比较高（66.5% vs 41.5%）；与之相反，在老年患者队列中，PS评分为0分的患者占比较低（25.1% vs 35%）、有脑转移史的患者占比较低（24.6% vs 35.0%）。主要研究终点是研究者基于RECIST v1.1评估的PFS，次要研究终点包括OS、至治疗失败的时间（TTF）、缓解率、安全性等，数据截至2022年2月28日。

有效性结果

中位随访34.5个月，在老年患者队列中观察到124个PFS事件（124/203，61.1%），在非老年患者队列中观察到204个PFS事件（204/335，60.9%）。老年患者队列和非老年患者队列的中位PFS分别为16.9个月和22.1个月，P=0.093。在老年患者队列中观察到159个TTF事件（159/203，78.3%），在非老年患者队列中观察到224个PFS事件（224/335，66.9%）。老年患者队列和非老年患者队列的中位TTF分别为14.0个月和22.8个月，P=0.00027。两组ORR分别为72.8%和78.3%，DCR分别为89.4%和89.9%。

图1：PFS生存曲线

图2：TTF生存曲线

至数据截止，在老年患者队列和非老年患者队列中分别由21.7%和33.1%的患者仍在接受奥希替尼治疗、治疗中断后转换成二线治疗的患者分别有39%和72.8%。在老年患者队列中观察到102个OS事件（102/203，50.2%），在非老年患者队列中观察到105个OS事件（105/335，31.3%）。老年患者队列和非老年患者队列的中位OS分别为30.0个月和NR（尚未达到）。

图3：OS生存曲线

安全性结果

在老年患者队列中观察到更多由于非进展导致的治疗中断。其中，14.8%的治疗中断事件可归因于肺炎，13.8%的治疗中断事件可归因于其他不良事件（AE）。在老年患者中，大部分肺炎除外的导致治疗中断的AE包括：4.4%的心脏毒性（n=9，QT间期延长3例，心力衰竭3例，射血分数降低2例，心肌梗死1例），3.9%的厌食症（n=8），2.5%的皮肤毒性（n=5），2%的乏力（n=4），1.5%的血液学毒性（n=3），1%的不明原因死亡（n=2）。

表1：导致治疗中断的原因

在老年患者队列和非老年患者队列中，任何级别的肺炎发生率分别为20.7%和12.8%、任何级别的射血分数降低或心衰发生率分别为4.4%和1.2%、由于AE导致的治疗中断发生率分别为28.6%和14.9%，剂量下调发生率分别为43.3%和26.9%。

表2：观察期间出现的不良事件

研究讨论

据我们所知，OSI-FACT-EP是目前最大的评估一线奥希替尼治疗老年（≥75岁）EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有效性和安全性的研究，而且既往也没有直接对比老年患者队列和非老年患者队列有效性和安全性结果的研究。本研究提示，老年患者和非老年患者之间没有显著的PFS差异，但在TTF中观察到显著的差异。关于TTF，老年患者队列由于AE导致的治疗中断发生率和转化到二线治疗的患者比例均比非老年患者队列高。

最近几年观察到，47%的新诊断为肺癌的患者年龄超过70岁，还有14%的患者年龄超过80岁。然而，老年患者通常由于器官功能、合并用药和合并症等原因被临床研究排除在外，因此老年患者使用获批的治疗方案需要真实世界研究的有效性和安全性数据支持。

关于本研究观察到的OS差异，老年人更容易发生与潜在疾病或AE无关的事件，如其他疾病导致的死亡，因此在解释本研究结果时，应考虑这些因素。

研究结论

在真实世界中，老年EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线接受奥希替尼治疗应该注意可能会经常由于不良事件导致无法过渡到二线治疗。

审稿专家简介

张丽英 教授

• 牡丹江市肿瘤医院 肿瘤内一科主任 主任医师 博士

• 中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤热疗治疗委员会委员

• 中华医学会黑龙江分会委员

• 中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员

• 中国人体健康科技促进肿瘤化疗专业委员会委员

• 黑龙江省老年学会常委

• 黑龙江省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员

• 黑龙江省慢性病管理学会肿瘤精准医学专业委员会副主任委员

• 黑龙江女医师协会乳腺肿瘤专业委员常务委员黑龙江省医学会肿瘤化学治疗分会胃癌学组委员

• 黑龙江省医学会老年肿瘤分会委员

• 黑龙江省医学会肿瘤靶向治疗分会委员

• 黑龙江省医师协会消化道肿瘤MDT专业委员会委员

• 牡丹江市抗癌协会化疗专业委员会副主委兼秘书

参考文献：

[1]Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[2]Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[3]Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.

[4]J Zhou, et al. ESMO Asia 2023, 563P

[5]Yoshihiko Sakata, et al. Eur J Cancer. 2021 Dec;159:144-153.

[6]Yoshihiko Sakata, et al. Lung Cancer. 2023 Dec:186:107426.

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