《自然》：历时15年，科学家筛选出“百大基因”，对基因组稳定性至关重要

▎药明康德内容团队编辑

基因组包含细胞内的所有基因和遗传物质，其稳定性对细胞健康至关重要。当基因组保持稳定，细胞可以准确地复制和分裂，把正确的遗传信息传递给下一代细胞；相反，当DNA发生损伤或有丝分裂时染色体失衡时，如果细胞未能正确应对，就会导致基因组不稳定，其后果与癌症、发育障碍、神经退行性疾病等一系列人类疾病有关。

哪些基因是控制基因组稳定性的关键？找到这些关键，将为治疗一系列人类疾病提供可开发的策略。日前，在顶尖学术期刊《自然》发表的一项研究中，来自英国威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和剑桥大学的研究人员，历时15年，通过对近千个转基因品系的小鼠进行系统筛选，鉴定出了145个基因对基因组稳定性至关重要。

论文中介绍，基因组不稳定会导致含有错位遗传物质的DNA被隔离在细胞核外的一种特定结构中，这种异常的核外结构被称为微核（micronuclei，简称MN），可看作衰老和基因组不稳定的一个标志。因此，研究人员筛选了会调节异常微核结构的基因。

而他们通过997个功能丧失突变系的6000多只小鼠进行筛选，最终找到的这145个基因中，有71个基因一旦有所缺失会增加微核，有74个基因一旦有所缺失则会减少微核的形成。更关键的是，这些基因中有一部分在人类细胞中的直系同源物是已知的人类疾病相关基因，另一些基因过去并不清楚它们的生物学功能，有待深入挖掘。

在这项研究中，科学家们以DSCC1基因为例展开了进一步分析。这个基因被敲除后，小鼠的基因组不稳定性出现了最为显着的增加，异常微核的形成增加了5倍。而且，缺少DSCC1的小鼠表现出的早期发育缺陷与一类被称为黏连蛋白病（cohesinopathies）的人类多器官综合征非常相似。

▲Dscc1缺失导致基因组不稳定，小鼠出现发育障碍（图片来源：参考资料[1]）

研究人员指出，先前未有文献报道过DSCC1是黏连蛋白病的致病基因，新发现不仅提供了可信的关联，也进一步表明调节基因组稳定性的基因与人类健康之间的关系。

研究人员还通过全基因组CRISPR筛选发现，由CSCC1缺失引起的细胞表型可以通过抑制SIRT1获得部分逆转，SIRT1是一种脱乙酰化酶，已有可用的抑制剂。因此，通过SIRT1抑制剂或可开发治疗黏连蛋白病以及其他与基因组稳定性相关的疾病的新策略。

题图来源：123RF

参考资料：

[1] Adams, D.J., Barlas, B., McIntyre, R.E. et al. Genetic determinants of micronucleus formation in vivo. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-07009-0

[2] Key genes linked to DNA damage and human disease uncovered. Retrieved Feb. 19, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1034433

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