肠菌抗衰有顾虑？不如70℃热热！浙江大学团队：抗衰、改善认知

相信爱好抗衰的友友们对Akk菌抗衰延寿的能力早有耳闻，可以说，Akk算是肠道微生物改变成为衰老标识后，最早上岸的抗衰肠道菌株之一。

但是移植肠道菌无疑就是那么几种方法嘛，口服胶囊、灌肠、直接口服，俗称就是大名鼎鼎的“**延寿”。但是胶囊难吃寿难延，看着手里的肠道菌群胶囊，一时有点下不了嘴……

图注：像啊，很像啊

那如果只从Akk菌里剥离一部分成分蛋白就可以代表其大部分抗衰及健康功效呢？近日，浙江大学研究团队在经典衰老期刊《Aging Cell》上发表文献，展示了一项“煮着吃”代替“直接吃”的神奇研究，感官有没有好一些[1]？

Akk菌，全名Akkermansia muciniphila、嗜粘蛋白-阿克曼氏菌，是2004年从人类粪便中鉴定出的一种肠道菌[2]。

在接下来的20年里，Akk菌在各健康领域遍地开花，拳打代谢障碍（糖尿病、肥胖等），脚踢YAN症表型（结肠YAN等）[3]，但随着年龄的增长也会渐渐力不从心[4]。于是，移植新鲜的Akk菌到患病或日渐虚弱的老年人体内成为了颇有潜力的一种抗衰干预手段。

事实证明，Akk菌口服移植不仅能显著延长老年小鼠寿命，还能延长其晚年健康期，如促进伤口愈合和肠粘膜层的修复等[5]。

图注：Akk菌延长小鼠的寿命和健康寿命

但是！Akk菌的效果再好，潜力再高，也有不少无可奈何的事情——它毕竟是提取自人类粪便的肠道菌群，除了让人心有芥蒂、难以下咽外，还存在有活菌异位感染风险。而且Akk是一种厌氧菌，对氧气高度敏感[6]，因此不易生产、运输和储存。

如果有一种抗衰物质，能带来Akk菌所能提供的抗衰及健康益处，但又没有这些缺点就好了！在这种愿望下，Amuc_1100于2017年初闪耀登场[6]。

图注：Akk菌中丰富的Amuc_1100蛋白，够不够闪耀？

Akk菌是人类肠道微生物中最丰富的成员之一，Amuc_1100则是Akk菌里最丰富的蛋白质之一，自Akk菌的外膜中分离而来[7]。

就像大多数病菌都怕高温消毒，Akk菌在70℃巴氏消毒温度下也难以存活，但Amuc_1100不一样，在70℃的高温环境下30分钟仍有活性。有研究者对比了活Akk菌、巴氏消毒的Akk菌和提取出来的Amuc_1100效果，发现它们的抗衰效果基本无异。

图注：巴氏消毒法最早也最常用于牛奶消毒，能在高效杀菌的同时保留营养，一般温度越高用时越短

而且，从Akk菌到Amuc_1100蛋白的转变极大地减少了服用剂量：同等效果下，Akk菌的小鼠口服剂量为1.5×108个菌落，每个菌落中的细菌不少，但每克人类粪便中只有108-109个Akk菌，少不得要吃好几克；而与之对应的Amuc_1100蛋白仅需3μg，仅为所需粪便重量的百万分之一[3,7]。

是不是突然就觉得好接受多了？不用担心伴随活菌的气味和恐惧，剂量还大幅减少，Akk从一种细菌变成了普通蛋白质药物，同时效果几乎不减，甚至还有增加。

如果真的拥有同Akk菌一样的能力，那更具安全性的Amuc_1100蛋白无疑是肠道菌群干预手段的一大进步，而包括这项浙大研究在内的多项研究，都证明了Amuc_1100蛋白的抗衰功效。

图注：Amuc_1100蛋白 VS Akk菌

No.1

肠道改善

取之于肠道菌群，用之于肠道，首先当然得是对肠道及肠道菌群的改善作用。

在浙大研究中，研究者们发现老年小鼠肠道屏障受损，并导致泄漏到血浆中的细菌成分较多；但连续喂6个月Amuc_1100后，结肠中维护屏障的紧密连接蛋白含量有增加，血浆细菌成分水平降低，结肠的YAN症水平也大幅改善，证明Amuc_1100对肠道稳态的有效保护。

在这个过程中，研究者们还发现了肠道细胞干性的增强，这导致结肠的直径增大，出芽类器官的比例更高，受损的肠道得以补全。

图注：Amuc_1100对肠道屏障的保护，对损伤修复的维护

好的环境自然能养育好的肠道菌群，本文中研究者们发现了小鼠肠道中双歧杆菌的增加，而之前的研究中还发现了拟杆菌门、变形菌门、脱硫杆菌门和弯曲杆菌门的减少，以及厚壁菌门和放线杆菌门的增加，大体提升了有益菌（双歧杆菌、厚壁菌等）而降低了有害菌（变形菌、脱硫杆菌等）[8]。

No.2

代谢改善

肠道掌管着消化系统中最重要的部分之一，肠道的改善除了能防止肠道菌群偷偷跑出肠道为祸一方，更多是在代谢上发挥作用。

Akk菌能改善碳水化合物和脂质代谢，如胰岛素抵抗、2型糖尿病等[3,9]，Amuc_1100一样被证明能减少血脂异常、胰岛素抵抗、脂滴形成和脂肪堆积[8-9]，更有甚者，用巴氏消毒法灭活、仅留下Amuc_1100活性的Akk菌在代谢改善上可能更具优势：

图注：从防止脂肪堆积、瘦素降低和粪便热量来看，Amuc_1100比活Akk菌更有优势

它能让葡萄糖耐量不良情况更少、胰岛素抵抗指数更低、粪便热量更高，还能做到Akk活菌做不到的平均脂肪直径及血浆瘦素降低[6]，简言之就是更抗衰，更减肥。

No.3

免疫调控

Amuc_1100对免疫的影响是双向的。

面对YAN症时，Amuc_1100兢兢业业调节体内矛盾：减少结肠中浸润的巨噬细胞和CD8细胞毒性T淋巴细胞（CTL）以改善结肠YAN，抑制NF-κB信号通路以抑制促YAN细胞因子（IL-1β、IFN-γ等）的表达，还调控巨噬细胞极化（从促YAN型掰成抗YAN型）以治疗牙周YAN；

面对肿瘤时，Amuc_1100重拳出击：扩增淋巴结中的CTL蓄势待发，再分泌高水平的肿瘤坏死因子α来招募免疫细胞，随时准备清除肿瘤细胞[8]。

图注：DSS为促进YAN症的药物，AOM是致A药物，而Amuc_1100在YAN症中抗YAN（上），在肿瘤生长中激活免疫（下）

No.4

认知改善

虽然不是每个人、每只实验生物在迈入老年后都会老年痴呆，但探索欲望的下降、学习能力的降低是普遍而无法避免的现象。

研究者发现，不管是自然衰老还是药物催老的小鼠，只要长期服用Amuc_1100蛋白，它们在各种行为测试中都能拥有更好的表现，对新事物的兴趣和学习能力提升。

在这个过程中，它们大脑中对神经功能起决定性作用的神经元凸起的密度本来随着衰老的进程不断减少，在Amuc_1100的作用下也有增多。

图注：从功能上（上）或结构上（下）来看，小鼠的认知功能都得到了极大的改善

就这样，从肠道到血液到大脑，Akk菌衍生物Amuc_1100蛋白将“脑肠轴”一脉相承的干预方案展现得淋漓尽致，也尽显“青出于蓝而胜于蓝”的诱人价值。

虽然在不少研究中成功证明了自己，但只是Akk菌外膜蛋白之一的Amuc_1100蛋白为何能完成这么多原本活菌才能做到的事情，离不开和环境中其他物质的互相作用，“因势利导”才是对Amuc_1100最大的夸奖。

No.1

借精氨酸之势，实现大脑肠道双改善

首先不得不提的是一种非必须氨基酸——L-精氨酸。

Amuc_1100能在胃液里安全生存，但却能被肠液消化分解出L-精氨酸，而精氨酸又能被代谢为许多其他生物活性分子。Amuc_1100与其说是提供精氨酸的来源，不如说是调控精氨酸代谢的操盘手。

在肠道里，Amuc_1100不仅自己提供精氨酸，还能促进合成L-精氨酸的肠道菌群如双歧杆菌等的生长，而精氨酸在肠道中通过上调Zo-1蛋白水平和Lgr5基因表达来维护肠道屏障，前者负责将细胞和细胞连在一起，后者则是干细胞的生物标记物，与肠道损伤修复息息相关。

图注：精氨酸调控肠道屏障与损伤修复

除了在肠道“自产自销”，Amuc_1100生产的L-精氨酸在全身范围内都有一定作用。

补充L-精氨酸在改善心绞痛、动脉粥样硬化、冠状动脉J病 （CAD）、勃起功能障碍、心力衰竭、间歇性跛行或外周血管J病等方面可能具有临床效用，在氮解毒、调节免疫能力、生长激素分泌和胰岛素分泌等生理过程中也发挥重要作用[10]。

图注：精氨酸生理功能一览

最后在大脑中，L-精氨酸的代谢也与认知能力有密不可分的关系。衰老导致L-精氨酸在海马体中的积累，是因为年轻时占据主导位置的一氧化氮合酶（NOS）代谢途径在日渐衰老中衰弱受损。

NOS途径的代谢产物一氧化氮是有名的血管保护剂[11]，而Amuc_1100能激活大脑中的NOS途径，让L-精氨酸得以合理应用，再供应处一氧化氮来保护血管、防止神经元连接损伤和认知障碍。

图注：Amuc_1100通过调控精氨酸Nos代谢途径来改善大脑认知

No.2

借免疫之势，实现多方位抗衰抗YAN

L-精氨酸从蛋白质角度解释了一部分Amuc_1100的抗衰效果，而Toll样受体2（TLR2）则从细菌角度解释了另一部分。

作为细菌的外膜蛋白，且是最丰度的一种，Amuc_1100能与免疫受体结合、诱发免疫反应一点也不奇怪。而作为人类自然免疫的重要功能组件，TLR2是能识别最多种类病原微生物及产物，也能在更多免疫细胞上表达、发挥更多功能的“杂学家”[12]。

图注：TLR2能识别各种各样的病原微生物，介导各种各样的免疫翻译

Amuc_1100直接与TLR2相互作用，激活表达TLR2的细胞，除了调节免疫，还能代表Akk菌与宿主的相互作用，调节细菌识别和肠道稳态，还可以塑造宿主的新陈代谢[6,8]。

除此之外，通过与TLR2的结合，Amuc_1100还能促进肠道血清素的生物合成及应用，这种“掌管快乐”的神经递质增加，能调节胃肠等器官功能，改善胃肠运动能力，并防治相关J病[13]。

“吃SHI抗衰”已经算是惊世，“煮SHI抗衰”更算得上是骇俗，但是换个名字，或许这俩都能眉清目秀起来：前者可以称为益生菌，常常出现在养乐多或酸奶广告中；后者名为后生元，专指S亡细菌、细菌组分或细菌裂解物。

图注：各类益生菌、益生元、后生元产品

再和能促进益生菌生长的益生元一起，这三个概念组成了改善肠道健康的三大法宝。在三者中最显青涩的后生元，也在先前研究中被发现有改善沙门氏菌引起的神经功能障碍等效果。

所以尽管惊世骇俗，“煮SHI抗衰”也正在成为肠道菌群领域的后起之秀和未来趋势，正在抗衰中大红大紫的Akk菌，或许过几年也会被Amuc_1100全面取代呢？

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