《细胞》破解癌症的诡计！癌细胞释放假病毒“借刀杀人”，损伤大脑认知

▎药明康德内容团队编辑

对于一部分癌症患者来说，他们遭受的不仅是癌症本身带来的病痛，还有记忆丧失与认知缺陷的双重痛苦。

为什么发生其他组织中的癌症，还会对神经系统造成损害？事实上，直接攻击大脑的不是肿瘤本身，而是患者自身的免疫系统。其中的抗癌物质会导致边缘系统或脑干的脑炎，以及小脑退化。这些患者可能在短时间内发展出包括记忆与行为改变、协调能力丧失、癫痫发作在内的多种症状，并且预后很差。这类与癌症相关的神经系统症状也被称作神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome）。

这些患者体内的肿瘤用出了怎样的诡计，才会让免疫系统突然失控，误伤自己的大脑？已有的研究给出了一部分线索，那就是与副肿瘤Ma抗原（paraneoplastic Ma antigen, PNMA）有关。PNMA基因主要在中枢神经系统中表达，此外也会在一些肿瘤中异位表达。人们已经知道，这类症状的快速发展，是免疫系统突然靶向大脑中的PNMA蛋白的结果。

但PNMA蛋白为什么会诱导强烈的免疫应答、造成严重的后果呢？近期，来自犹他大学的研究团队在一篇《细胞》论文中解开了这个持续已久的谜题。原来，一些肿瘤细胞释放的蛋白会自发组装成形似病毒的复合物，让免疫系统中了圈套：以为自己是在帮助机体清理入侵的病毒，但其实不仅白费力气，还加速了患者的衰弱。

要揭开PNMA蛋白激活免疫系统的真相，首先要看清这种蛋白的长相。此前有研究推测，PNMA蛋白有着与逆转录病毒中Gag蛋白同源的结构域。PNMA蛋白预想中的病毒样特性，能否解释其与神经系统副肿瘤综合征的相关性？在最新研究中，作者着重对其中PNMA2蛋白的结构进行了分析。

研究团队首先使用冷冻电镜检验了小鼠PNMA2蛋白的结构，他们看到多个PNMA2蛋白单体自发组装成了二十面体复合物，以非包膜病毒样衣壳的形式从细胞中释放。要知道，病毒典型的蛋白质衣壳结构正是二十面体，这些复合物与病毒颗粒在外型上有着惊人的相似之处！

当然，只有形态的相似还不够。病毒表面的刺突蛋白是特异性识别病毒的重要标志，而PNMA2衣壳表面也有这样的“刺突”，那么它们能否发挥同样的作用呢？

▲PNMA2复合物的三维结构（图片来源：Junjie Xu）

接下来，研究团队将重组的PNMA2衣壳注射至小鼠体内，发现其成功诱导了小鼠自身抗体优先与PNMA2衣壳表位的“刺突”结合，PNMA2衣壳还能在体外诱导树突状细胞成熟。与此同时，研究团队基于冷冻电镜的PNMA2衣壳原子分辨率结构设计了衣壳组装缺陷的PNMA2突变体，注射这些蛋白，结果截然相反：无法形成衣壳，这些蛋白也就不会引起自身抗体的产生。两组实验的对比表明，完全组装的衣壳具有免疫原性。

这样一来，免疫系统的靶向攻击就好理解了。毕竟，攻击病毒是免疫系统的本职工作，而PNMA2蛋白复合物的结构与病毒衣壳高度近似，因此极其容易被靶向攻击。

▲PNMA2蛋白的显微图像（图片来源：参考资料[1]）

接着刚才的实验，注射正常PNMA2衣壳的小鼠在恐惧学习与记忆方面都表现出明显的缺陷，印证了PNMA2衣壳作为胞外抗原，能诱发自身免疫反应，导致神经缺陷。

在这个故事中，另一个关键问题是PNMA2在体内的位置。这种蛋白通常只在大脑的神经元中表达，对于停留在大脑中的PNMA2，免疫系统其实是不会进行攻击。但在少数情况下，身体其他部位的肿瘤也会开始产生PNMA2蛋白。当免疫系统在大脑外的区域检测到PNMA2蛋白时，就会将其认作外来入侵者发起攻击。

如果仅仅是攻击这些由肿瘤细胞产生的PNMA2蛋白，问题本身不大。然而，一旦被激活，免疫系统攻击的就不止是这些蛋白，还有大脑中正常产生的PNMA2，包括参与记忆、学习与运动的脑区。尽管大脑通常对免疫系统有一定的保护作用，但癌症削弱了这道屏障，使得大脑特别容易遭受免疫攻击。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

由此，该研究表明PNMA2是一种Gag样蛋白，可形成内源性病毒样衣壳。当在中枢神经系统外异位表达时，这些衣壳可诱导强大的免疫反应，导致神经功能受损。PNMA2的病毒样特性，可能是与癌症相关的神经系统症状的基础。

接下来，研究团队希望弄清楚免疫反应导致患者认知能力快速下降的具体机制。领导这项研究的Jason Shepherd教授表示，了解免疫系统如何引起神经症状，可能有助于设计针对性的疗法，“如果我们证实PNMA2抗体是驱动神经系统症状的罪魁祸首，就可以设计出阻止抗体进入大脑的方法，或者通过某些药物来清除它们。”

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Junjie Xu et al., PNMA2 forms immunogenic non-enveloped virus-like capsids associated with paraneoplastic neurological syndrome, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.009

[2] Brain protein's virus-like structure may help explain cancer-induced memory loss. Retrieved Jan 31, 2024 from https://healthcare.utah.edu/newsroom/news/2024/01/brain-proteins-virus-structure-may-help-explain-cancer-induced-memory-loss

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