挑战生命定义：诺奖得主全新发现，人体内存在前所未见的“病毒样分子”

　　▎药明康德内容团队编辑

　　大家可能听说过这样的说法：我们体内的细菌是自身细胞的10倍之多。尽管具体数字存在争议（有研究认为两者数量相近），但微生物的确构成了人体的重要成分。现在，一项新研究告诉我们：在我们体内，还隐藏着更加神秘的未知世界。

　　斯坦福大学的研究团队发现，人体微生物中普遍存在一种挑战生命定义的全新病毒样元件。这种前所未见的传染因子，构成了人体微观世界中一直被忽视的成分。目前该论文可见于预印本网站bioRxiv，正在等待同行评议。

　　“这太疯狂了，”没有参与这项研究的北卡罗来纳大学教堂山分校细胞和发育生物学家Mark Peifer在接受《科学》网站采访时直言，“我们看得越多，看到的东西就越疯狂。”

　　由于不能独立于宿主细胞进行自我复制，一直以来，病毒都处在生命定义的模糊界线上。病毒的结构已经足够简单，但还有一类比病毒更加简洁的元件，这就是类病毒（viroid）。

　　类病毒由植物病理学家在植物体内首次发现，它们是一种能感染宿主的环状RNA分子。相比于同样以RNA为遗传物质的RNA病毒，类病毒不具备后者典型的蛋白质衣壳；此外，不同于部分RNA病毒能编码自我复制所需的聚合酶，类病毒选择借助真核宿主的RNA聚合酶进行复制，因此类病毒的基因组更加简洁，也是已知最小的基因组。这种简洁性定义了生物信息传递的极限，也抛出了一个问题：为什么与RNA病毒相比，已知的类病毒如此之少见？

　　科学家们长期认为类病毒仅存在于植物中，它们可以与植物的基因组互作，对植物尤其是农作物的生长发育造成影响。但在其他生命类型中，却没有发现类病毒存在的直接证据。近些年来，人们开始在更广泛的生命类型中展开探索，提出类病毒有可能存在于更多的活体系统中，但由于与已知类病毒缺少可检测的相似性而被忽视。

　　斯坦福大学生物学家Andrew Fire教授领导的团队将目标锁定在人体微生物组中。2006年，时年47岁的Fire教授因在RNAi及基因沉默现象中的贡献获得了诺贝尔生理学或医学奖。在最新研究中，研究团队开发了一种生物信息学方法，对人类肠道微生物组的数据进行分析，从而鉴定其中可能存在的环状RNA类病毒元件。

　　▲Andrew Fire教授领导了最新研究（图片来源：Andrew Fire个人主页）

　　为此，研究团队检索了已发表的整合人类微生物组计划宏转录组数据，从超过500万个公开测序数据集中，鉴定出近3万个环状RNA。每个RNA分子由约1000个碱基构成，如此短的序列可能是我们长期忽视它们的原因之一。研究团队预测，这些分子能折叠为棒状的RNA二级结构。

　　研究团队表示，它们不太可能是真正的病毒，因为其碱基数量比RNA病毒更少，并且似乎不会编码组成衣壳的蛋白。另一方面，这些环状RNA与已知的类病毒也有些区别。这些RNA分子能编码一种被命名为Oblin的全新蛋白，研究人员猜测这种蛋白可能参与了RNA的自我复制过程，因此这种元件比标准的类病毒更复杂。

　　也就是说，这种环状RNA似乎是一种介于病毒与类病毒之间的全新元件。研究团队这种新发现的环形RNA命名为“Obelisk”（obelisk有方尖碑之意），并且指出这一发现可能有助于填补最简单的遗传分子与更复杂的病毒之间的鸿沟。

　　▲研究推测Obelisk能够编码Oblin蛋白（图片来源：参考资料[1]）

　　关于Obelisk的一个重要发现是，其所含的基因与目前在其他生物体中发现的任何基因都不同，因此形成了一个独立的系统发育组，与特征性基因组或病毒组缺乏明显的同源性。作者在论文中写道，它们“组成了一种在人类以及全球微生物中定植，但长期被忽视的多样化RNA”。

　　在检测的人类微生物数据库中，研究团队从7%的人类肠道细菌，以及50%的人类口腔细菌中发现了Obelisk序列。作者进一步分析了5项已发表的人类口腔与肠道微生物组研究的数据，发现Obelisk在472位志愿者中的总体流行率约为9.7%，并且Obelisk的分布具有明显的解剖学特异性，即来自身体不同部位微生物的Obelisk具有各不相同的序列。

　　在此基础上，研究还从数据库中鉴定出了一组Obelisk与宿主的具体案例。研究发现，一种常见的口腔微生物——血链球菌（Streptococcus sanguinis）是Obelisk用于复制的一类宿主，其中包含了编码Oblin蛋白、长1137个碱基的环状RNA。研究团队指出，虽然目前尚不知道其他Obelisk的宿主，但有理由推测，至少有一部分存在于细菌之中。

　　图片来源：123RF

　　对于这种全新的RNA分子，还有很多有待解释的重要问题。例如，它们与病毒在演化中的关系是怎样的？病毒是由越来越复杂的Obelisk演化而来；还是说先出现病毒，随后病毒再退化为这些更简单的结构？另一方面，Obelisk与已知的类病毒有着怎样的不同？相信随着进一步研究的开展，这些神秘元件将为病毒以及其他原始生命的演变提供更加清晰的画卷。

　　参考资料：

　　[1] Ivan N. Zheludev, Robert C. Edgar, Maria Jose Lopez-Galiano, Marcos de la Peña, Artem Babaian, Ami S. Bhatt, Andrew Z. Fire. Viroid-like colonists of human microbiomes. bioRxiv 2024.01.20.576352; doi: https://doi.org/10.1101/2024.01.20.576352

　　[2] ‘It’s insane’: New viruslike entities found in human gut microbes. Retrieved Jan 26, 2024 from https://www.science.org/content/article/it-s-insane-new-viruslike-entities-found-human-gut-microbes

　　本文来自药明康德内容微信团队，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

　　免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。