《自然》重磅：强效杀癌的超能力T细胞来了！这技术还是和肿瘤学来的

▎药明康德内容团队编辑

T细胞是免疫系统用于清除病原体、突变细胞的重要工具，但即使身经百战的T细胞也经常会在肿瘤面前败下阵来，原因在于肿瘤在演化过程中学会了如何操控T细胞，比如利用PD1/PDL1来踩下T细胞的“刹车”，又或者隐藏抗原让T细胞难以监测到肿瘤。

科学家也尝试从这两个方面恢复、增强了T细胞的能力，以此诞生的PD1/PDL1免疫疗法以及CAR-T细胞（抗原嵌合受体T细胞）疗法已经让更多肿瘤患者受益，不过这些疗法在应用中仍然有一些局限性，许多肿瘤对它们不敏感。

来自加州大学旧金山分校的Kole Roybal教授指出，由于肿瘤会给自己创造特殊的生存微环境，这种微环境条件很容易让肿瘤劫持T细胞，从而使参与攻击的T细胞失活。因此在Roybal教授看来，免疫疗法要更有效，T细胞还需要变得更强才行。

图片来源： 123RF

据Roybal教授与同事发表在《自然》上的新研究，他们找到了全新的T细胞增强大法，所谓“知己知彼，百战不殆”，研究者这次直接从肿瘤中取经，将肿瘤顽强生长的秘诀应用到了工程T细胞上，以此让T细胞获得了超越原来的“超能力”。

研究中，作者首先选取了T细胞淋巴瘤作为筛选对象，主要找到那些可以增强肿瘤生存能力的基因突变。他们首先识别出了71种可以增强肿瘤生长的突变，其中包括涉及到40种基因的点突变。

不过这还不够，研究需要进一步找到最合适推动细胞生长的基因异常模式，在筛选中有一类CARD11-PIK3R3的基因融合展现出了他们最想看到的结果，这类基因异常在T细胞中产生时，会增强调控炎症的NF-κB信号通路，同时提升干扰素2（IL-2）的产生，但是不会造成T细胞功能障碍。也就是说，单独增强这类基因融合可以让T细胞更强、同时不产生副作用。

随后，作者尝试在CAR-T细胞中提升了CARD11-PIK3R3的表达，结果可以看到与对照组相比，增强的CAR-T细胞的扩增能力更强，并且会提升细胞杀伤毒性，测试中也表现出更优秀的抗肿瘤生长能力。在肿瘤小鼠模型中，增强CAR-T细胞可以在33天时仍使肿瘤小鼠的生存率达到100%，而普通CAR-T细胞没有办法控制肿瘤生长，小鼠平均生存期只有24天。

▲表达CARD11-PIK3R3可以使CAR-T细胞效力更强（图片来源：参考资料[2]）

在另一类细胞疗法——TCR-T细胞中，CARD11-PIK3R3的表达同样极大提升了T细胞治疗效率。与对照组相比，同时处理一周后，肿瘤浸润淋巴细胞中表达CARD11-PIK3R3的T细胞数量提升了145倍。而在肿瘤模型小鼠中，增强的T细胞治疗效力更高，它们能以极低的剂量（约为对照的1/100）实现控制肿瘤的效果。

研究团队发现，与现有的CAR-T疗法只对血液肿瘤有效不同，新策略设计出的T细胞可以有效攻破皮肤、肺部和胃部的肿瘤，他们已经计划在人类中测试这一方法的效果。在未来，使癌细胞强大的基因变化或许能变成我们攻克癌细胞的法宝，就像它们曾经操控免疫细胞一样。

参考资料：

[1] Using cancer’s strength to fight against it. Retrieved February 6, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1033506

[2] Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies. Nature (2024). DOI：10.1038/s41586-024-07018-7

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