赵景团队揭示靶向PI3Kγ可有效清除急性髓系白血病干细胞

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急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是成年人中常见的恶性血液肿瘤之一，具有高致死率和高复发性。AML起源于正常造血干/祖细胞恶性转化形成的白血病干细胞（Leukemia stem cells, LSCs）。LSCs的存在是导致AML治疗抵抗和复发的关键因素。因此，寻找调控LSCs命运的关键分子并用以清除LSCs成为提高AML治疗效果的重要策略。大约50%的原发AML中存在PI3K/AKT通路的异常激活，但是不同亚型PI3K在AML中的贡献并不清楚。PI3K特异性抑制剂在肿瘤药物研发领域发展十分迅速，明确AML中最关键的PI3K亚型对实现低毒副作用的AML靶向治疗具有重大意义。

近日，哈佛大学医学院/丹娜法伯癌症研究所赵景 (Jean J. Zhao)教授团队在Blood杂志在线发表了题为PI3Kγ maintains the self-renewal of acute myeloid leukemia stem cells by regulating the pentose phosphate pathway的研究性论文，揭示PI3Kγ通过激活AKT信号增强NRF2入核转录调控PGD的表达，以此促进磷酸戊糖途径和核酸合成代谢来维持LSCs的自我更新能力；并发现抑制PI3Kγ可以有效清除LSCs，延缓AML的发生发展，但不影响正常造血干细胞的功能。

研究人员分析了AML干细胞中各PI3K家族成员的表达情况，发现PI3Kγ的表达最为显著。随后利用遗传学手段和小鼠AML模型，逐个鉴定各PI3K亚型对AML发生发展的影响，证明PI3Kγ对AML起始和维持具有不可替代的作用。更重要的是，研究人员发现敲除PI3Kγ极大降低了免疫表型和功能性LSCs的数量，抑制了LSCs的自我更新能力，促进了LSCs的分化与凋亡，但对正常造血干细胞的功能没有影响。为进一步解析其中的机制，研究人员结合转录组学和代谢组学分析以及候选信号分子的功能验证，发现PI3Kγ通过AKT-NRF2-PGD通路调节磷酸戊糖代谢途径和核酸合成代谢来维持LSCs的干性。同时，在使用人AML细胞系和AML病人细胞的体内外实验中，研究人员也证实了下调PI3Kγ表达或药物抑制PI3Kγ激酶活性均可有效抑制LSCs的功能，延长AML小鼠生存期。

总体来说，该工作系统性比较了Ⅰ类PI3K家族各成员在AML中的贡献，揭示了PI3Kγ对LSCs干性维持和代谢调控的独特作用，不仅提示 PI3Kγ可以作为AML干细胞的重要标志物，也说明靶向PI3Kγ可能是一个安全有效的AML治疗手段，为后续临床试验和设计新型PI3Kγ抑制剂提供了重要理论依据。

哈佛大学医学院/丹娜法伯癌症研究所博士后谷浩为本文的第一作者，赵景教授为本文的通讯作者。该项研究还得到了上海交通大学医学院郑俊克教授和陈迟琪副研究员的大力帮助。

https://doi.org/10.1182/blood.2023022202

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