红斑狼疮为何独“爱”女性？《细胞》揭秘：这条多出的染色体，成自身免疫病罪魁祸首

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免疫系统是保护身体免受病原体入侵的重要防线，但它一旦出错就可能会转头攻击自身的组织，造成器官损伤，这也是自身免疫性疾病发生的原因。在过往的研究中，科学家发现对自身免疫性疾病来说，男性与女性其实是“不公平”的，女性往往更容易遭受这类疾病的困扰。

像类风湿关节炎、多发性硬化症和硬皮病等许多自身免疫性疾病，女性患者比例明显更高。更有甚者，红斑狼疮患者中男女比例达到了1:9。许多研究正尝试破解这种性别差异背后的谜团，大多人将目光放在了性染色体上。

图片来源：123RF

从基因层面来说，男性与女性最大的差异来自于X染色体比例不配对，由于男性携带的Y染色体所含基因信息较少，携带了两条X染色体的女性需要使其中一条失活以维持男女之间的基因平衡，否则过度编码X染色体上的信息会造成特定蛋白水平过高，造成细胞功能障碍。

而据最新发表于《细胞》的重磅研究，来自斯坦福大学的Howard Chang教授团队发现，恰好就是X染色体失活会极大提升自体免疫攻击发生的风险，这也是女性患病比例远远更高的原因。

在X染色体失活过程中，一种名为XIST（X-Inactive Specific Transcript）的分子发挥着关键作用，它的编码基因存在于所有X染色体中，男性的X染色体也是如此。但它们只在X成对存在的时候才会被激活，且只会在一条X染色体激活。

最终生成的XIST分子本质是一类长非编码RNA，会盘绕在多余的X染色体周围。这种盘绕会引来蛋白质与之结合，从而达到关闭X染色体活性的作用。这种关闭不是绝对完全的，因此过去有研究推测那些遗漏的部分可能导致了自身免疫性疾病。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[3]）

但新研究却发现XIST本身就足以引起自体免疫的攻击，最早在2015年，研究团队就发现XIST上会结合近100百种蛋白，它们有的是与RNA结合，还有些是蛋白之间结合，而这些蛋白又能携带一些DNA片段，构成了一个复杂的复合物，这可能引起了免疫系统的密切关注。

为了证实他们的推测，研究尝试直接在雄鼠的体内激活XIST，避免例如雌性激素水平等其他因素的干扰。作者通过基因工程构建了一批拥有改造XIST的雄鼠，他们可以通过化学分子来激活XIST，并且XIST激活后不会关闭雄性的X基因，否则雄性小鼠是无法存活的。

▲人为激活XIST可使雄性小鼠也产生自身免疫性症状（图片来源：参考资料[3]）

正常情况下，改造的XIST不会对雄性小鼠有任何影响，但在人为激活后，XIST会产生雌性体内一样的复合物。作者尝试给小鼠注射了红斑狼疮刺激物，结果只有那些被激活了XIST的雄鼠才会产生自身免疫反应，野生型雄鼠以及没有激活改造XIST的雄鼠则安然无恙。而激活了改造XIST的雄鼠产生红斑狼疮的比例与雌鼠无异，这也说明XIST激活后的复合物极大推动了自身免疫性疾病的发生。

研究者指出，只有XIST激活也是不够的，一定还需要引发自体免疫的条件，比如研究中是红斑狼疮的刺激剂，而现实中会有更多造成组织损伤的机制。作者在检测了一些患者样本后，发现血液中存在许多与XIST相关的自体免疫抗体，未来通过血检或许能够帮助我们预测自身免疫性疾病发生的风险，提前预防并减轻疾病症状。

参考资料：

[1] Stanford Medicine-led study shows why women are at greater risk of autoimmune disease. Retrieved February 2, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1032502

[2] Why autoimmune disease is more common in women: X chromosome holds clues. Retrieved February 2, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00267-6

[3] Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037

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