怀孕改变了全身器官代谢！《细胞》：中国科学家破解妊娠期代谢重要谜题

　　▎药明康德内容团队编辑

　　对于女性而言，妊娠是一段充满了挑战的艰苦经历。为了适应胎盘和胎儿的生长发育，在整个妊娠过程中孕妇的多个器官会发生明显的变化，而其中的任何偏差都有可能增加先兆子痫（可导致高血压的妊娠并发症）、妊娠期糖尿病等不良结局的风险，严重时还可能危及母婴的生命。

　　例如，科学家们知道受孕后不久，孕妇的心血管系统会发生心输出量与心率增加、血压降低、心肌重构导致左心室壁增厚等一系列生理变化；此外，肝脏体积以及胰腺的胰岛素释放也会发生适应性的改变……

　　现在，中国研究团队发表在《细胞》上的最新研究告诉我们，妊娠影响的器官比我们预想的还要广泛！就连看似与妊娠无关的皮肤，也发生了令人惊讶的代谢变化。研究团队指出，这一发现不仅有助于更好地理解妊娠期的分子变化过程，还能帮助理解上述妊娠并发症，并加以诊断及干预。

　　目前，临床上对妊娠并发症的诊断主要是基于超声成像以及血液检测，但这些手段很难为预防性干预措施提供早期的预测。而这一窘境在很大程度上，受限于我们对正常妊娠期间各器官适应性代谢的认识。妊娠期间，大多数器官的特异性分子变化以及器官间的偶联关系都有待阐明。

　　要将代谢物与特定的器官联系起来，首先需要对不同器官的代谢物进行采样，这在人体内不具备可行性。因此，研究团队选择了基因组、生理、代谢及生殖特征与人类高度相似的非人灵长类动物——食蟹猴展开研究。

　　在最新研究中，中国科学院动物研究所黄仕强团队、王红梅团队、李伟团队和重庆医科大学附属妇女儿童医院漆洪波团队采集了食蟹猴分别在非妊娠期，妊娠早期、中期与晚期的23种组织器官的273份样本，创建了食蟹猴各组织器官在妊娠不同阶段的代谢组图谱，发现各种组织器官的代谢组在不同阶段有着各自独特的变化模式。

　　▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

　　研究团队利用液相色谱-质谱（LC-MS）技术对样本中的代谢物进行鉴定，并且系统分析了各组织器官间代谢偶联的变化。研究意外地发现，23种组织器官之间，代谢组相关性随着妊娠的进程而降低，到妊娠晚期这些代谢组已经处于高度解耦的状态。此外，研究还发现类固醇生成、胆汁酸生物合成、嘧啶代谢、嘌呤代谢和脂肪酸代谢等核心代谢通路在妊娠期间发生了重连。这23种组织器官共享了91种差异代谢物，研究猜测这些代谢物在帮助机体适应妊娠方面具有潜在的作用。

　　这些结果说明，妊娠期间灵长类母体经历了巨大的代谢紊乱，多种组织器官都经历了代谢重编程。

　　值得注意的是，不仅是心脏、胰脏和肝脏等被认为与妊娠相关的器官出现了代谢物水平的急剧改变，在通常被认为不受妊娠严重影响的器官（例如某些肌肉与皮肤）中，也观察到了这些代谢物水平的剧变。这说明妊娠对器官代谢的影响远比我们此前认为的更加广泛。随着妊娠的进程，研究团队检测的组织器官中大多数代谢产物的水平也发生了变化。

　　图片来源：123RF

　　接下来，研究团队进一步揭示了部分关键差异代谢物在组织器官细胞生长或分化中的作用，以及对疾病治疗的潜在意义。

　　例如，研究人员在妊娠食蟹猴的胎盘中发现了高水平的代谢产物皮质酮。接下来，在基于人类胎盘滋养层干细胞的体外实验中，研究团队证实了妊娠期胎盘中升高的皮质酮可能对胎盘生长、发育和功能有重要的调控作用。研究团队发现，患有先兆子痫的孕妇血液中的皮质酮水平低于未患病的孕妇。在很多情况下，先兆子痫直到已经损害胎盘才被发现。因此，这一发现为先兆子痫的早期临床诊断提供了潜在标志物。

　　另一种重点研究的差异代谢物，是在免疫调节中发挥作用的棕榈酰肉碱。液相色谱-质谱检测显示，棕榈酰肉碱在妊娠早中期胰腺、肝脏、心脏和骨骼肌中水平增加。随后的人类干细胞模型研究发现，棕榈酰肉碱可以促进上述细胞的分化或成熟，因此这种代谢物的升高可能对于调节多种组织器官的细胞分化、成熟与再生起到重要功能。

　　由此，这项研究为灵长类动物妊娠期间的代谢稳态提供了更深入的见解，揭示了在妊娠期间调控细胞命运的代谢网络演变、代谢通路适应和适应性代谢物，有助于更好地应对妊娠带来的代谢挑战。

　　丹麦癌症研究所的负责人Mads Melbye教授（未参与该研究）在接受《科学》杂志采访时表示，皮质酮不足与先兆子痫之间的关联引人关注，“有待证明的是，其能够多么清晰地、在妊娠多早的阶段对先兆子痫进行预测。” Melbye教授补充道：“新的发现为更好地理解妊娠机制铺平了道路，但仍有很多代谢变化的意义有待进一步确定。”

　　中国科学院动物研究所博士后余带男、助理研究员万海峰、重庆医科大学附属第一医院童超研究员、中国科学院动物研究所博士研究生广璐、博士后陈岗、博士研究生苏佳丽为本文共同第一作者。

　　参考资料：

　　[1] D.N. Yu, H.F. Wan, C. Tong, L. Guang, G. Chen, J.L. Su, et al., A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy. Cell (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.043

　　[2] Pregnancy dramatically rewires every major organ, monkey study reveals. Retrieved Feb 1st, 2024 from https://www.science.org/content/article/pregnancy-dramatically-rewires-every-major-organ-monkey-study-reveals

　　[3] 黄仕强/王红梅/漆洪波/李伟团队利用代谢组学技术揭示灵长类多组织器官妊娠期代谢重编程. Retrieved Feb 2nd, 2024 from https://ioz.cas.cn/gb2018/xwdt/kyjz/202402/t20240201_6984832.html

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