不仅抗癌，还能抗衰！经过改造的CAR-T细胞，学会清除衰老细胞了

▎药明康德内容团队编辑

说到CAR-T细胞（抗原嵌合受体T细胞），很多读者朋友知道这种细胞疗法已经在癌症治疗领域显现非凡实力，尤其是对于血液癌症的治疗。2017年10月，全球首款CAR-T疗法获得美国FDA批准，率先惠及急性淋巴性白血病患者。2021年，CAR-T疗法也在中国获批上市，用于治疗大B细胞淋巴瘤。

不过，在有些科学家看来，CAR-T细胞的医疗潜力还远不止对抗癌症。冷泉港实验室（CSHL）的Corina Amor Vegas教授和同事们最近找到了一种重编程T细胞的方法，可以让CAR-T细胞对抗衰老。他们新近发表在《自然》子刊Nature Aging上的概念验证实验结果显示，只要注射一针，这种CAR-T细胞就能带来长期好处，帮助年轻小鼠延缓衰老，或是帮助老年小鼠恢复青春活力，减少“老年病”。

和治疗癌症的CAR-T细胞类似，新研究中经过改造的抗衰CAR-T细胞也会定向到特定的细胞并将其清除，只不过抗癌的CAR-T细胞是让T细胞识别和杀伤肿瘤细胞，而抗衰CAR-T细胞识别和消灭的是衰老细胞（senescent cell）。

衰老细胞指的是经过一次次分裂后到达增殖极限但又没有死亡的细胞，有人形象地称之为“僵尸细胞”。随着年龄增长，体内的衰老细胞不断累积，它们分泌产生一系列促炎因子，诱发过度炎症，导致一系列与年龄相关的组织病变。

▲衰老细胞不能被有效清除是年龄相关疾病的重要致病机制（图片来源：123RF）

因此，有效清除衰老细胞，被看作富有前景的抗衰老策略，并在一些动物实验中得到了证明。在这项新研究中，科学家们就让CAR-T细胞掌握了靶向衰老细胞并将其清除的新本领。

为此，他们通过重编程给T细胞装上了“导航”，靶向衰老细胞表面的一种受体uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体）。实验证明，多个组织的老化过程中都可以看到uPAR阳性的衰老细胞随着年龄增长而不断增加。

▲小鼠的健康组织样本中，经过改造的CAR-T细胞可以找出衰老细胞（蓝色所示）并将其清除（图片来源：参考资料[2]；Credit：Amor Vegas lab/Cold Spring Harbor Laboratory）

临床前试验中，这种清除衰老细胞的新策略帮助老年小鼠一定程度恢复了“青春”，不仅改善了与年龄相关的代谢功能障碍，比如葡萄糖耐量受损、肝脏代谢功能不足等，老年小鼠的运动能力也在治疗一段时间后显著增强。

研究人员还进一步在年轻小鼠身上检验了抗衰CAR-T细胞延缓衰老的持久效果。3个月大的年轻小鼠接受了一剂anti-uPAR CAR-T细胞，此后一生中都可检测到uPAR CAR-T细胞在其体内持续存在并扩增。而从多项代谢指标和体能指标来看，这种预防性给药给年轻小鼠带来了延缓衰老的效果，还能使年轻小鼠在高脂肪饮食的情况下避免早早出现肥胖、糖尿病等加速衰老的代谢功能障碍。

▲接收过抗衰CAR T细胞治疗的年轻小鼠衰老较慢，并且可以预防高脂肪饮食诱导的肥胖、糖尿病等（（图片来源：参考资料[2]）

论文中指出，目前靶向衰老细胞的抗衰老疗法大多集中在小分子药物（senolytics），它们通常随着时间推移需要反复多次用药；相比之下，新的CAR-T细胞作为一种“活的”药物，单次给药就可以持续多年发挥效果，甚至产生终生影响，预防常见的老年病。

研究团队表示，他们还在继续检验抗衰CAR-T细胞的延寿效果，看看是否能让小鼠活得既健康又长久。我们拭目以待。

参考资料：

[1] Amor, C., Fernández-Maestre, I., Chowdhury, S. et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5

[2] With modification, CAR T cells can attack senescent cells, leading to slower aging in mice. Retrieved Jan 25, 2024 from https://www.cshl.edu/the-fountain-of-youth-is-a-t-cell/

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