揭开神药的另一面：丙泊酚的“七宗罪”

上世纪70年代，他从众多化合物中筛选出了丙泊酚，并开发丙泊酚的脂肪乳剂，推动开展丙泊酚靶控输注的相关研究，使其成为最广泛使用的麻醉药物，成为了患者和广大麻醉医生的福音。40多年后，世界上有上亿人受益于这种“牛奶”药物，而它的发明人约翰·格伦也在2018年荣膺有诺贝尔奖风向标之称的美国拉斯克奖——临床医学奖。

长久以来，没有什么药能超越丙泊酚在临床麻醉中的历史意义。丙泊酚被誉为静脉麻醉药的集大成者，其药理作用是其他麻醉药物所不可替代的。其可用于全身麻醉，也适用于手术时间短的小操作或检查。更重要的一点是，在丙泊酚被使用后的几十年里，再也没有新的麻醉药物出现。它很有一种独裁者的姿态，在麻醉药的世界里傲视群雄，但就是这样强大的存在，同样有着致命的阿克琉斯之踵!

“七宗罪”之一：强烈的注射痛

丙泊酚静脉注射容易刺激血管释放组胺和缓激肽等炎性介质，在静脉高渗性扩张的作用下，这些炎性介质可快速接触游离神经末梢，引起剧烈注射痛，甚至成为患者术前最痛苦的回忆。据文献报道，在成人麻醉诱导时，丙泊酚注射痛发生率为28%～90%，而在儿童中的发生率更是高达30%～90%。注射痛不仅对诱导中的血流动力学产生影响，更是手术期间过度应激重要来源之一。

“七宗罪”之二：严重的过敏反应

丙泊酚作为麻醉诱导药物引起过敏反应时有报道，丙泊酚引起过敏反应的发生率为0.5%，可能与患者具有遗传性过敏史，存在药物及其他物质过敏史及丙泊酚引起机体组氨释放等有着密切的联系。丙泊酚引起过敏反应的临床表现为胸前区出现大片红色斑块或丘疹，多发生在丙泊酚静脉诱导后数分钟内，甚至出现过敏性休克！表现为胸闷，呼吸困难，荨麻疹，血压降低，更为严重者可发生喉头水肿，支气管痉挛，严重危及患者生命安全。

“七宗罪”之三：极易发生呼吸抑制

丙泊酚临床应用过程中，极易导致患者发生呼吸抑制，即使诱导剂量的丙泊酚也可引起患者呼吸频率减慢和潮气量降低，甚至可引起呼吸暂停，其程度和发生频率远远高于同类的其他静脉麻醉药。

“七宗罪”之四：心血管抑制严重

丙泊酚做单次诱导即可致动脉压一过性下降，对于术前使用阿片类和β受体阻滞剂治疗的高血压患者其程度更为严重，即使是左心功能良好的患者，丙泊酚仍可使MAP、HR、CI、SVR下降，同时在老年、女性等患者易发生持续性低血压。

丙泊酚还会抑制心率增加的压力反射，对交感神经的抑制作用大于副交感神经，从而导致运用丙泊酚后有些患者出现心率过缓，甚至心率小于50次/分。相反，有时也可以导致患者发生窦性心动过速，室性期前收缩，ST段下降等诸多不良反应。

“七宗罪”之五：丙泊酚输注综合征

丙泊酚输注综合征（PRIS）为丙泊酚使用中的最大风险之一，一旦发生，其治疗成功率非常低，故在临床上只能以预防为主。目前认为，输注速率超过5mg/kg/h的长时间丙泊酚输注可能导致丙泊酚输注综合征，其主要表现为不明原因的心律失常，代谢性酸中毒，高血钾和心肌细胞溶解，最终发展成严重的心力衰竭，甚至导致患者死亡。

“七宗罪”之六：被低估的感染风险

丙泊酚溶液含有甘油，纯化卵磷脂等成分，适宜多数细菌和真菌生长。1990年，美国疾病控制中心即报告丙泊酚的使用是导致术后感染增多的唯一相关因素，即在抽取丙泊酚药液时易发生细菌污染，而导致增加术后感染。至今已经有许多微生物污染丙泊酚导致患者发热、败血症甚至死亡的报道，主要见于持续输注丙泊酚的 ICU 患者及麻醉中使用分次抽取丙泊酚的患者，而外科和 ICU 丙泊酚相关的院内感染风险也可能被严重低估。

“七宗罪”之七：成瘾及滥用问题

通过激活GABAA，丙泊酚可使机体产生生理和精神上的欣快感，故存在潜在的成瘾及滥用问题。大量药理学和临床报告描述了由于丙泊酚的生物化学作用及药代动力学特点而被作为娱乐性药物使用（第四大滥用药物），以致引起药物耐受、依赖，撤药现象、滥用及死亡。丙泊酚作为麻醉药品，患者初次使用时即存在潜在的滥用风险，即使患者没有药物滥用，而多次重复使用丙泊酚也会大大增加了发生滥用及成瘾的风险。

1936年，硫喷妥钠的发明标志着现代麻醉进入新纪元。但其严重的不良反应使其难以成理想的麻醉药物。于是约翰·格伦在上千种化合物里筛选新的理想麻醉药，他们终获像硫喷妥钠一样快速起效，副作用又少的发现——丙泊酚。1986年，丙泊酚问世时最多覆盖了80%以上的麻醉诱导、维持及镇静，为患者带来了福音。

但随着麻醉技术和药物发展的日新月异，丙泊酚也正缓步走向历史的后台，它的“七宗罪”也被越来越多“后生 晚辈”弥补改良，理想化麻醉状态和麻醉药物逐渐照进了现实，但“约翰·格伦发现丙泊酚”的故事不会结束，人类追求幸福和健康的道路也永远不会有终点。