李恩孝教授：以患者为中心，“内外兼修”，优化胰腺癌诊疗模式

前言

胰腺癌死亡率高，预后差，其高侵袭性、早期诊断困难和不良预后为公共卫生和医疗体系造成了巨大的经济负担。随着外科技术的发展，胰腺癌的手术方式不断进步，腹腔镜、机器人等微创技术逐渐应用于临床。对于晚期胰腺癌治疗，回顾其发展历程，化疗的基石地位有目共睹，但传统化疗方案已无法满足临床医生和患者的需求。伊立替康脂质体的问世可谓“柳暗花明，再现曙光”。目前，国内已有伊立替康脂质体获批上市，为胰腺癌治疗带来更多选择和希望。本期，医脉通特邀西安交通大学第一附属医院李恩孝教授分享胰腺癌诊疗困局、领域发展及临床经验。

2023年12月，《柳叶刀·公共卫生》发表了来自中国的文章，分析了2005-2020年中国癌症死亡率的发展趋势。在消化道肿瘤领域，尽管胃癌、食管癌等疾病相对死亡率有所下降，但胰腺癌的相对死亡率仍在提高。在您看来，导致这一现象的原因是什么？能否请您介绍，我国胰腺癌的诊疗现状是怎样的？

李恩孝教授

西安交通大学第一附属医院

近年来，由于饮食结构、自然环境、人口老龄化等因素全球癌症发病率有增有降，癌症作为主要死因的情况日益突出。2005-2020年中国癌症死亡率的数据显示，①在消化道肿瘤中胃癌、食管癌等相对死亡率有所下降。这一现象可能与以下因素对特定癌症总生存率提升的贡献有关。首先是我国民众生活水平普遍提高后对健康的需求提升，如常规体检包括了腔镜检查，使得癌前病变和早癌发现并得到治愈性治疗；其次是“中国肿瘤MDT联盟”即肿瘤多学科诊疗模式的推广及实施，使这些癌症在初诊后就得到了规范、合理的综合治疗，包括恶病质预防、营养干预、康复指导等；第三是外科和放射治疗技术和模式的改变使得局部治疗更加精准化；第四是在内科治疗方面，特别是国家医疗卫生政策、医保目录的及时更新、国谈和集采药物的供给、抗癌药物的进口和国企创新抗肿瘤药物的研发和快速上市等使得抗肿瘤药物的可及性得到了极大的提高；最后值得感谢的是各级学术团体和癌症诊治信息化平台，尤其是中国临床肿瘤学会（CSCO）作为国内首个并每年更新的《常见恶性肿瘤诊疗指南》的制定者为癌症规范化诊疗知识普及做出了突出贡献。

②胰腺癌的相对死亡率提高可能与以下因素相关。总体上讲，胰腺癌诊疗存在“ 三高和四低 ” 的特征即发病率增高、死亡率高、复发转移率高，早期诊断率低、手术切除率低、药物有效率低、5年生存率低；其次是胰腺癌手术切除率仅20%左右，术后5年生存率为15%~20%，10年生存率为3.9%；第三是在内科药物治疗方面：1）胰腺癌有效的治疗药物仍然是以化疗为主，且效果仍有待提高；2）分子靶向药物尼妥珠单抗联合吉西他滨对Kras野生型患者可获得10.9个月的长期生存；3）由于胰腺组织肿瘤微环境免疫原性和免疫反应性极差、免疫耐受性极强的原因，尚无除dMMR/MSI-H患者之外免疫检查点抑制剂治疗有效的高级别循证医学证据；最后是目前在其他癌症有效的局部治疗手段由于胰腺特殊的解剖和组织结构实施困难。

外科手术一直是胰腺癌治疗的重要手段。那么，您如何看待近年来外科技术在胰腺癌领域的发展？能否请您介绍1-2项您所关注的研究或令您印象深刻的治疗方法与案例?

李恩孝教授

西安交通大学第一附属医院

如前所述，胰腺特殊的解剖部位、结构、组织学特征和独特的生物学特点导致胰腺癌是一种系统性复杂疾病，由于对其发生发展的驱动基因、转移机制了解有限，在治疗方面进展步履艰难而缓慢。但是，由于MDT模式下外科治疗的术式、策略也发生了一些变化，如基于根治目的腹腔镜和机器人辅助手术等微创治疗、新辅助治疗交界可切除和局部晚期胰腺癌取得了进展。在手术方式上如改良Appleby手术对于胰体尾癌的治疗具有重要临床价值；国内在手术切除范围方面对腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉动脉鞘剥除治疗交界可切除胰腺癌，提高切除率、降低局部复发率，提高长期生存率的研究引起国际热烈反响；针对复杂类型的胰腺癌外科治疗，局部复发性胰腺癌再手术安全可行；复发时间长(>12月)病例，预后良好，应积极手术；残胰癌最常见术式为全(残)胰腺切除；应争取达到R0切除，R1切除可获益。此外，神经周围浸润（PNI）是胰腺癌的显著特征，其发生率高达70%~100%。有研究显示，出现PNI提示肿瘤的进展、高复发率和不良预后，同时PNI也与疼痛的产生密切相关。探索PNI在胰腺癌发展中的作用，将有助于胰腺癌的诊断及治疗，有重要的基础与临床意义。

除了外科技术的发展，近些年来系统治疗也取得诸多进步。其中，脂质体包裹的化疗药不断上市，为胰腺癌患者治疗带来新的选择。那么，您认为伊立替康脂质体的疗效及安全性如何?

李恩孝教授

西安交通大学第一附属医院

对于各种原因不能根治性手术或局部晚期或转移性胰腺癌治疗主要依赖于化疗药物和优化的化疗方案，包括新辅助治疗、辅助治疗、姑息一二线治疗。自1997年Burris3期研究吉西他滨临床获益至今的所有3期随机对照临床研究结果中位OS均未超过12个月，因此寻找新的细胞毒性药物或更优的联合化疗方案是当下要做的重要工作。

伊立替康脂质体是一种采用独特脂质体技术，将化疗药物伊立替康封装的药物载体。通过这种封装，伊立替康脂质体能够显著提高药物的疗效，同时减少药物的不良反应。在胰腺癌领域，目前已有伊立替康脂质体获批上市，用于胰腺癌的二线治疗。NAPOLI-1研究显示，伊立替康脂质体+5-FU/LV组mOS延长1.9个月，降低33%死亡风险；亚洲患者mOS延长5.2个月；整体安全耐受。胰腺癌一线治疗中，NAPOLI-3研究发现，NALIRIFOX（伊立替康脂质体+5-FU/LV+奥沙利铂）显著延长患者的mOS 1.9个月和mPFS 1.8个月；NALIRIFOX方案12个月和18个月生存率均更优；NALIRIFOX方案安全性较好。现今，NCCN指南与CSCO指南等均有相应伊立替康脂质体方案的推荐。伊立替康脂质体+5-FU/LV是转移性胰腺癌患者治疗的新升曙光。

目前石药集团研发的伊立替康脂质体获批上市，将为胰腺癌患者带来更多选择和希望：该研究采用随机、开放、单剂量、两周期、交叉设计的研究设计（RT、TR），旨在评估伊立替康脂质体注射液试验药和参比药在胰腺癌患者中的生物等效性。治疗方案上，伊立替康脂质体70 mg/m2，亚叶酸钙（LV）400 mg/m2 ，氟尿嘧啶（5-FU）2400 mg/m2。受试制剂与参比制剂相关指标的90%置信区间在80%-125%等效区间内，具有生物等效。石药集团自研的伊立替康脂质体联合5-FU/LV 在晚期胰腺癌治疗中显示出一定的疗效，在不良反应发生类别及严重程度上与原研制剂说明书中的安全性数据类别基本相似。本试验在交叉用药后，共计有31例患者后续使用伊立替康脂质体进行治疗，从疗效数据来看，OS为10.38个月，中位PFS为6.24个月，数据上均显示出较好的疗效。

提升“癌王”胰腺癌诊治水平对于民众生命健康和践行健康中国战略具有重要意义。能否请您结合经验，就如何进一步提高胰腺癌领域医师的诊疗/研究水平，谈谈您的建议？

李恩孝教授

西安交通大学第一附属医院

结合我们“西安交通大学胰腺疾病诊疗中心”的经验，首先是医院高层的鼎力支持，学科带头人和主任高度重视，其次是团队主要成员具有协作精神和付出热情、不遗余力积极跟进的态度。只有这样才有可能提高胰腺癌的诊疗水平。

以下建议供大家共勉。

1）加强规范化诊断。尤其是各级医院消化科医生和外科医生在首诊时除基本诊断措施外，肿瘤标志物癌胚抗原、糖类抗原CA19-9、CA125检测和动态观察，上腹部CT扫描排查尤为重要，有利于早诊早治，提高总生存率。

2）加强规范化治疗。各种指南宣教，向基层推广核心技术和新知识，提升基层医生的临床水平，有助于更好地服务患者、提高治疗质量，进一步推动胰腺癌早筛及诊疗一体化领域的不断进步和创新。

3）推广和实施MDT模式。MDT模式是实施系统化、规范化和个体化的精准治疗的最佳模式，有利于患者、有利于MDT团队成员的学习和诊治水平与能力的提高、有利于学科声誉和影响力的提升。

4）加强已诊患者的全程管理。要依据国情，结合患者具体情况，为患者制定个体化诊疗策略和用药方案。

5）作为胰腺内科医生，提升患者的生存期和生活质量是终极目标，也是判断诊疗成效的“金标准”。

6）最后就是胰腺癌诊疗水平相较于肺癌和乳腺癌等仍有差距，这就需要临床医师与基础研究、转化研究的专家学者紧密联系，寻求突破。

李恩孝 教授

• 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人

• 主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

• 陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

• CSCO理事

• CSCO胆道肿瘤专委会副主委、胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委、中西医结合专委会常委

• 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

• 中国康复医学会肿瘤康复专委会常委

• 中国老年医学学会肿瘤学分会副会长

• CACA肿瘤分子靶向治疗专业委员会，NET专业委员会常委

• 中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会, NET专委会副主委

• 《现代肿瘤医学》《中国肿瘤临床与康复》编委

审校：Robert

排版：Squid

执行：Babel

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