上海
肿瘤免疫治疗在人类肿瘤治疗史上，具有里程碑式的意义，其成功在于激发了一类特殊的免疫细胞，即T细胞的内在活力。T细胞天生能够监视、杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞却进化出免疫逃逸机制，逃避T细胞的杀伤。正常组织细胞其胞内和胞外的液体通常维持7.0左右的pH值，但肿瘤细胞却不同，其胞内偏碱（pH>7.2）而胞外偏酸（pH<6.8），这是由于肿瘤细胞异常代谢所致。肿瘤必须依赖糖酵解以到达其快速增殖的目的。糖酵解是将一个葡萄糖分子转变为2个乳酸分子的过程，肿瘤细胞随后将乳酸从细胞内转运至细胞外。乳酸作为酸性分子，其外排必将导致肿瘤细胞的胞内呈碱性胞外却偏酸。肿瘤组织乳酸的含量是正常组织的40-50倍，因此，进入肿瘤组织的T细胞在接触到肿瘤细胞（杀伤需要T细胞和肿瘤细胞接触）之前，就已被乳酸所浸泡。令人难以置信的是，乳酸是极好的供能分子，其氧化优于葡萄糖氧化，更快速产生能量分子ATP，但普通的细胞却很难利用它，包括T细胞在内。进入肿瘤部位的T细胞会大量摄取乳酸，然而所进入的乳酸不但不能被利用，其反而启动表观遗传信号，诱导T细胞进入抑制和功能失活的状态，导致T细胞最终难以有效杀伤肿瘤细胞。探寻将乳酸变害为宝的手段和方法，使其被氧化，重燃细胞内“能量工厂”-线粒体供能火焰，直接赋能T细胞，使其浴”火”重生，高效杀灭肿瘤细胞，这对当前处于瓶颈状态的肿瘤免疫治疗具有颠覆性的意义。
2024年1月23日，中国医学科学院基础医学研究所、华中科技大学基础医学院黄波教授团队在Nature Immunology杂志上发表了文章“Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria”。该研究找到了肿瘤免疫治疗杀器―碳酸锂，其引导肿瘤部位的乳酸进入T细胞后，快速被转运至线粒体进行燃烧，给进入肿瘤组织的T细胞供能，全能复活CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤。
碳酸锂（Li2CO3）是临床抗精神类疾病的一线用药，临床上观察到，碳酸锂降低患者脑脊液中的乳酸水平，提示其可能具有促进乳酸在线粒体内燃烧的作用。这一丝线索驱动体外用碳酸锂处理被乳酸作用过的CD8+ T细胞。团队研究发现，尽管乳酸进入CD8+ T细胞后，快速酸化细胞浆，抑制T细胞的激活和增殖，并促进其凋亡，然而碳酸锂却显著降低胞内乳酸含量，不仅恢复而且还增强CD8+ T细胞的活化和增殖。利用差异同位素标记乳酸的示踪技术，证实碳酸锂诱导乳酸分子进入T细胞线粒体内进行燃烧供能。
那么碳酸锂是如何将乳酸从胞浆转运至线粒体进行氧化燃烧？通过T细胞膜表面的单羧酸转运体MCT1进入胞浆后如何转运至线粒体？研究团队发现，碳酸锂促进乳酸转运子MCT1定位至线粒体内膜。MCT1蛋白N末端的内质网ER靶向序列之后存在一段线粒体靶向序列，这样的双靶向序列受到PKCθ磷酸化调控。通常情况下，胞浆内PKCθ失活， ER靶向序列被启动，MCT1被运输至ER腔，再经高尔基体被运输至细胞膜表面，转运乳酸。然而，碳酸锂作用于溶酶体膜上的V-ATP质子泵，阻碍胞浆中的氢离子进入溶酶体腔内，阻断溶酶体酸化过程，导致第二信使分子DAG的生成和PKCθ的激活，进而使胞内的MCT1定位至线粒体内膜，源源不断将胞浆的乳酸转运至线粒体内燃烧，为CD8+ T细胞供能。
上述阐明的碳酸锂的作用方式具有普遍性，在小鼠不同肿瘤类型（黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌）中，均证明碳酸锂作用于肿瘤组织中的CD8+ T细胞，通过转运MCT1至线粒体膜上，使得瘤体组织间液中的乳酸能够流向T细胞的线粒体内进行燃烧，激发T细胞抗肿瘤效应，从而显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。这种抗瘤效应，还在人体瘤组织样本中被证实。通过对临床病人恶性胸腔积液以及结肠和乳腺癌组织标本分析，发现胸腔积液和肿瘤组织间液中乳酸水平和CD8+ T细胞的功能呈负相关，而碳酸锂处理，则逆转肿瘤组织中浸润性CD8+ T细胞的抑制状态，恢复其杀肿瘤的本能。
这项研究揭示了碳酸锂启动CD8+ T细胞线粒体代谢乳酸的分子机制，具有重要的免疫学理论意义，更为重要的是，其找到了一种全新的肿瘤免疫治疗方法，且能够快速实现临床转化，从而增强我国肿瘤免疫治疗的全球竞争力。
https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0
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