一例罕见凝血因子缺乏病例——Ⅻ因子缺乏症

作者 | 李翔

指导老师 | 李可成、刘艳萍

单位 | 柳州市人民医院

前 言

患者男性，44岁，因“右眼翼状胬肉”入院。入院后完善相关检查，发现患者活化部分凝血活酶时间（APTT）显著延长，提示存在出血风险，不宜手术。进一步完善凝血功能抑制物筛查，未发现狼疮样抗凝物、抗心磷脂抗体等磷脂拮抗物；完善自身免疫性疾病筛查，未发现自身免疫性疾病抗体；经检验科建议，完善APTT纠正试验，结果为可纠正，提示存在血浆凝血因子缺乏。

完善血浆凝血因子检测，发现患者存在Ⅻ因子缺乏。血浆凝血因子Ⅻ缺乏患者临床出血风险较小，经眼科、血液内科、检验科会诊，可以手术。在患者充分知情同意下，对患者行右眼翼状胬肉切除术，同时预防术中、术后出血和感染，门诊随访。

案例经过

患者男性，44岁，因“右眼膜样物生长2年，自感膜样物渐增大，伴眼红、异物感、视朦等不适”经眼科收治入院，拟行右眼翼状胬肉切除术。

查体：发育正常，营养良好，正力体型，神志清晰，自主体位，表情安静，面容无特殊；

体温：36.2℃，血压：110/82 mmHg，心率：86次/分，心肺腹未见明显异常；

皮肤黏膜：色泽正常，皮肤温度正常，湿度正常，弹性正常，皮肤无水肿、皮疹、瘢痕、瘀斑、瘀点、紫癜、肿块、蜘蛛痣、肝掌；

眼：眼睑无下垂、水肿，结膜正常，运动无异常，双侧巩膜无黄染；

耳：外耳道无分泌物，听力正常；

鼻：鼻腔无分泌物、出血；

口：口唇红润，咽无充血，双侧扁桃体无肿大；

四肢：四肢正常，活动无受限，双下肢无水肿；下肢静脉无曲张。

既往病史：平素健康，否认病毒性肝炎、肝硬化等肝脏疾病史，否认高血压、糖尿病、高血脂、心脏病、脑血管病等慢性病史，否认地方病、职业病史，否认外伤与手术史，否认食/药物过敏史，否认输用血液和血液制品史。

家族史：否认家族中慢性病史，否认家族中遗传病史，否认家族中传染病史。

入院后完善相关检查：

生化：总胆红素3.7 μmol/L↓，血钾：3.12 mmol/L↓，血糖（随机）6.89↑；

血常规：淋巴细胞百分数：43.7%↑，嗜酸性粒细胞百分数3.5%↑；

凝血常规：APTT，109.6s↑；110.8s↑（复查）；

图1 凝血常规检测结果

图2 复查凝血常规检测结果

患者APTT显著延长，提示存在手术禁忌症，眼科予暂停手术，经与血液内科会诊，转至血液内科进一步治疗。首先考虑几种可致APTT延长的常见疾病：1、血友病A/B，即血浆凝血因子Ⅷ/Ⅸ缺乏；2、血管性假性血友病，即血管性假性血友病因子（VWF）缺乏；3、获得性血友病，存在血浆凝血因子自身免疫性抗体。

进一步完善相关检查：

抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚体、血浆纤维蛋白降解产物（FDP）、血浆鱼精蛋白副凝集试验（3P试验），均正常。

图3 ATⅢ、D-二聚体、FDP检查结果

血浆凝血因子Ⅷ活性、；血浆凝血因子Ⅸ活性、vWF抗原，均在正常；

图4 血浆凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性检测结果

图5 血管性假性血友病因子vWF活性检测结果

抗核抗体谱筛查，阴性；抗双链DNA抗体，阴性；免疫球蛋白定量检测，正常。不存在自身免疫性抗体。

图6 抗核抗体谱筛查结果

图7 抗双链DNA抗体检测结果

检查结果提示患者APTT延长非上述几种疾病所致，考虑其他原因：1、存在抗磷脂类拮抗物抑制凝血功能；2、其他血浆凝血因子缺乏。

经检验科建议完善APTT纠正试验。试验结果：即刻纠正试验，Rosner指数2.2；孵育后纠正试验，Rosner指数5.6。试验结论为：可纠正。提示血浆凝血因子缺乏。

图8 APTT纠正试验结果

完善相关辅助检测：不存在抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体、抗心磷脂-IgG抗体、狼疮样抗凝物质等抗磷脂类拮抗物抑制患者凝血功能。

图9 抗心磷脂-IgG抗体检测结果

图10 抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体检测结果

图11 狼疮样抗凝物质筛查试验结果

完善血浆凝血因子检测：

图12 血浆凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ活性检测结果

检查结果提示患者为血浆凝血因子Ⅻ缺乏症患者，伴血浆凝血因子Ⅴ、Ⅺ活性减低。经血液内科、眼科、检验科会诊讨论，患者无纤溶亢进、活动性出血表现，出血风险较小，可转至眼科择期手术，术前可备血浆预防术中出血。

案例分析

凝血常规检查为体外试验，并不能完全反映体内真实情况。如图，APTT试验以白陶土激活Ⅻ因子，模拟人体激活内源凝血途径，从而激活凝血酶。而临床上出血的情况中，往往内外源途径都有激活，而且以外源组织因子激活的凝血途径为主。当外源途径激活凝血酶后，活化的凝血酶又会激活更多其上游的凝血因子，从而放大凝血反应。

因此，患者血浆凝血Ⅻ因子缺乏所导致的内源凝血途径激活缺陷，在实际人体出血情况下能被其他凝血途径有效代偿。进而，患者临床表现为无出血风险。

患者入院后，术前检查APTT显著延长，预示存在高出血风险，手术禁忌。然而患者查体并无异常，无活动性出血；考虑患者无家族病史、出血性既往病史、输血史，且年龄44岁，其患遗传性血友病可能性较低，但仍需相关检查辅助鉴别诊断。

在复查凝血常规APTT仍＞100s时，应优先进行APTT纠正试验，以区分导致其延长的两大类原因：①血浆凝血因子缺乏，②存在凝血功能抑制物（包括磷脂拮抗物、抗血浆凝血因子自身免疫性抗体等）。既可以指导下一步诊断方向，缩短诊疗周期；又可以减少患者检查项目，避免过度医疗。

APTT纠正试验提示患者血浆凝血因子缺乏。进一步检查血浆凝血因子活性，主要为血浆凝血Ⅻ因子缺乏，同时Ⅺ因子、V因子偏低，经评估手术出血风险较小。

考虑患者V因子偏低，输血科仍需备血防止术中或术后大量出血。且根据过往该病病例显示，Ⅻ因子缺乏症患者可能存在血栓风险，眼科需注意监控相关指标。

知识拓展

有报道称，血浆凝血Ⅻ因子缺乏症患者存在血栓风险。因为在已有报道的该类患者中，部分患者随访中发生血栓性疾病。但在此问题上尚有争议，一是因其罕见性及低临床风险性，所收集的数据或许并不完整。二是有研究证据表明，FⅫ在血栓形成过程中能促进凝块形成，其为抗血栓治疗的潜在靶点，血浆凝血Ⅻ因子缺乏患者病理性血栓形成风险较常人低。

案例总结

该患者因眼部疾病拟行手术入院治疗，完善相关检查后APTT显著延长，提示存在手术禁忌。患者生活受病情影响，其手术意愿强烈。经过血液内科和检验科讨论并完善凝血功能相关检查后，诊断为血浆凝血Ⅻ因子缺乏症患者。

然而凝血功能障碍疾病有其复杂性，患者凝血功能障碍的病因往往并不单一。该患者主要为血浆凝血Ⅻ因子缺乏症，但其Ⅺ因子及Ⅴ因子活性也偏低。未有临床活动出血表现，主要是Ⅺ因子与Ⅻ因子一样，属于内源凝血途径，体内环境仍可有效代偿。

而V因子活性偏低，仍有一定出血风险，临床上仍需注意。最后在眼科、血液科、检验科、输血科协作下，为患者顺利完成眼部疾病手术。

专家点评

刘艳萍副主任技师：

案例中展示的血浆凝血Ⅻ因子缺乏症是一种罕见病，其发病率约为1/50万。该案例一步步抽丝剥茧，在有限时间内将此罕见病例诊断，尽快的为患者解除了疾病的痛苦。通过清晰完整地叙述该病的诊断过程，为临床上表现为APTT延长的相关疾病提供了优秀的诊疗和检验策略，并普及了该类罕见病相关知识。该案例充分展示了检验检查在临床诊断中的重要性，为提高临床诊断准确性和效率提供了范例。

参考文献

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼