首例镍催化酰胺类亲电试剂的对映选择性Mirozoki-Heck环化反应

导读

近日，美国加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组报道了一种镍催化酰胺类化合物的对映选择性Mirozoki-Heck环化反应。同时，该策略为合成复杂的对映体富集多环骨架提供了一条有效的途径，并推动了酰胺C–N键活化化学领域的发展。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D3SC05797F）。

正文

金属催化的交叉偶联反应是合成化学家的重要工具。目前，化学家们已利用一些非常规交叉偶联底物，开发了一系列新的反应以及相应的化学选择性。其中，酰基亲电试剂（2）是一类非常规交叉偶联底物（Fig. 1A）。在已知的酰基亲电试剂中，硫酯（2a）可用于传统的不对称过渡金属催化的交叉偶联反应（即2a→1)。酸酐（2b）和酰氯（2c）也可用于还原或光化学交叉偶联的不对称催化反应（2b/2c→1)。然而，对于反应性较低的酰基亲电试剂（2d和2e）参与相关的不对称催化反应，仍有待进一步的探索。此外，酰胺类化合物2e（Fig. 1B）是一类极为重要的砌块，可参与多种反应。其中，对于酰胺类化合物参与的交叉偶联反应主要涉及如下的过程，即通过酰胺C–N键的氧化加成生成酰基金属配合物4。随后，配合物4被亲核试剂拦截生成产物5。利用该策略，酰胺类化合物可直接转化为一些官能团，如酮、羧酸、酯和其他酰胺。

（图片来源：Chem. Sci.）

近日，美国加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组报道了一种镍催化酰胺类化合物的对映选择性Mirozoki-Heck环化反应（Fig. 2）。其中，酰胺类化合物在金属催化下进行氧化加成，生成酰基金属配合物7。配合物7经烯烃配位和迁移插入，生成中间体8。同时，该过程为对映选择性决定步骤。中间体8经β-氢化物消除后，生成目标产物9。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者以酰胺衍生物11作为模型底物，对手性NHC盐进行了大量的筛选（Fig. 3）。筛选结果表明，L15作为最佳的NHC盐，可以18%的收率得到产物12，ee值为75%。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了进一步了解不同烯烃取代模式对于对映选择性的影响，作者采用茚酮衍生物6作为底物，利用不同的手性NHC盐对反应条件进行了筛选（Fig. 4）。筛选结果表明，L15作为最佳的NHC盐，可以以32%的收率得到产物9，ee值为88%。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了减少反应中的变量并减轻潜在的不需要碱介导的副反应，作者利用生成L15的游离卡宾（10）作为离散试剂（discrete reagent）并加入至反应体系中，从而避免在催化转化中碱的使用（Fig. 5）。

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者对反应中的添加剂进行了筛选（Fig. 6）。筛选结果表明，吗啉作为添加剂，可以以55%的收率得到产物9，ee值为88%。

（图片来源：Chem. Sci.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 7）。研究表明，当底物中含有环己基亚基（6）、含有杂原子取代的环烷烃（22和24）、环烯烃（26）和无环烯烃（11），均可顺利进行反应，获得相应的茚酮产物，收率为56-80%，ee值为54-88%。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 8）。以化合物9作为初始底物，通过后期衍生化，可分别合成一系列对映体富集化合物，如Bs取代的腙化合物（28）、内酯衍生物（29）、二醇衍生物（30）、色烷衍生物（31）、烯烃衍生物（32）以及含有多个立体中心的化合物（如34-36），具有中等至良好的收率。值得注意的是，在上述的过程中，对映选择性不受影响。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结

美国加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组报道了一种镍催化酰胺类化合物的对映选择性Mirozoki-Heck环化反应。值得注意的是，该策略为过渡金属催化断裂C–N键的酰胺交叉偶联的首个不对称反应的例子。其次，新型的NHC配体10对于反应至关重要。此外，通过后期衍生化，可合成一系列对映体富集的化合物。

论文信息：

Enantioselective Nickel-Catalyzed Mirozoki–Heck Cyclizations of Amide Electrophiles

Ana S. Bulger, Daniel J. Nasrallah, Arismel Tena Meza, Neil K. Garg

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D3SC05797F

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