“长生不老药”烟酰胺的滑铁卢！Science子刊：综合25项临床试验发现，几乎没有效果

2017年，李嘉诚在服用了烟酰胺核糖（NR）保健品后，大赞其“服用后感觉回到了20岁”，并一举投资了2500万美元。2019年初，称自己“从不相信保健品”的潘石屹，曾发微博大力宣传了一款保健品，其主要成分也是NR。

曾经，只出现在神话故事中的“长生仙丹”竟成为现实，还受到众多大佬投资人的追捧，并被称为“人类的未来”？！究竟是“医学奇迹”还是“狂割韭菜”呢？

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“长寿药”NR到底是什么？

NR是重要辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体。其实，人们之所以关注NR，更是因为它与NAD+之间密不可分的关系。

NAD+是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，能以还原形式NADH为线粒体电子传递链提供来自糖酵解和三羧酸循环的电子——形象地说，NAD+是“燃料”，使得线粒体中氧化磷酸化过程成为可能，即帮助二磷酸腺苷（ADP）转化为三磷酸腺苷（ATP）。

此外，NAD+的另一大作用是：作为多种酶促反应的辅底物。尤其是长寿因子Sirtuins和ADP-核糖基转移酶两大蛋白质家族，在ADP-核糖（ADPR）的使用和烟酰胺（NAM）的释放过程中需要消耗NAD+。除此之外，SARM1、CD38和CD157/BST1均需要消耗NAD+，但释放出NAM和ADPR/环状ADPR。

哺乳动物体内NAD+生物合成和代谢的途径

鉴于NAD+在代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达等各种生物学过程中的重要意义，人们开始探究NAD+或NAD+的前体物质（比如NR、β-烟酰胺单核苷酸NMN）作为补充剂带来的潜在健康效益。

在细胞水平上，NR的吸收由平衡型核苷转运蛋白家族介导。进入细胞后，NR可以被NR激酶（NRK1和NRK2）磷酸化成为NMN，或者在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下脱核糖成为NAM。无论是上述两种情况的哪一种，原则上这些转化都会进入补救合成途径，进一步产生NAD+。

多项临床前研究已证实，NR对新陈代谢有益：小鼠模型显示，补充NMN或NR能够显著逆转衰老并延长寿命。紧接着在2016年，科研学者首次在人群中开展了NR相关的临床试验，以测试其作为人体补充剂的安全性和有效性。

近年来，为了明确烟酰胺给人体代谢健康和严重疾病的益处，越来越多的试验涌现了出来。那么，作为口服补充剂，NR在人群临床试验中的表现如何？果真是“长寿不老药”吗？

最新综述结果令人意外！

不过，Science Advances上最新综述结果却给了大家“当头一棒”！

来自哥本哈根大学健康和医学科学学院的研究团队评估了目前已发表的25篇前沿文献，均与人类NR补充剂的临床试验有关。总结来说，口服NR补充剂几乎没有临床相关效果，同时这些研究结果有“夸大”的嫌疑。

当然，也不能全盘否定NR，其在减轻炎症状态和治疗严重疾病的方面具有一定的潜力。但如果想将NR视作“唐僧肉”，可能要大失所望了。

DOI: 10.1126/sciadv.adi4862

在这篇综述中，研究者依次论述了25项人体临床试验，包括没有安慰剂组的试验、设有安慰剂对照的平行设计试验、设有安慰剂对照的交叉设计试验，以及NR与紫檀芪（PT）联合使用的临床试验。

本文中论述的第一篇文章还要追溯到2016年，Trammel等人首次开展了NR补充剂的人类临床试验。这是一项未设安慰剂组的试验，更准确地来说本项试验的样本数为1——一名体重为65kg的52岁健康男性，在一周内每天早上服用1000mg的NR。

结果显示，在服用NR后，这名参与者的外周血单核细胞（PBMCs）中的NAD+和NAAD水平稳定增长。此外，尿液中的NAM、MeNAM、Me2PY和Me4PY均有所增加，说明补充NR后NAD相关化合物的排泄量也会有所增加。

为了更有说服力，研究者又开展了一项包含12名参与者的小型人体试验，使用100-1000mgNR。在口服NR的前24和8个小时内，分别观察到NAD+和NAAD水平的增加，但NAM和NMN则没有变化。也就是说，口服NR能增加PBMC中NAD代谢物含量，但并未说明其“延寿”的作用。

全部文章总结

不过，在一项针对帕金森病患者的试验中，研究者观察到，每天接受1000mgNR能够增加大脑中NAD，提高脑脊液中Me2PY水平；而在肌肉中，NR治疗还增加了NAAD、NAMOX、Me2PY和Me4PY的水平。因此，该研究的作者认为，NR治疗能够增加脑内NAD及其代谢物，或能改善帕金森病。

然而，在心力衰竭试验中，连续12周接受从500mg/天持续升至2000mg/天的NR，并未观察到呼吸以及炎症标志物的变化。

同时，针对12名老年人的交叉设计试验显示，每天补充1000mgNR几乎无法改变肌肉的生物利用度，比如肌肉线粒体功能、底物利用率或血流、GTT期间的抓地力，甚至肝、肾和甲状腺功能标志物均没有改变。

综合来看，得到的结论令人大跌眼镜：补充NR的临床效果可以说是微乎其微。

回顾历史，自2016年首次开展人体NR试验以来的7年多时间里，有不少试验涌现了出来。然而，总结迄今为止的大部分试验可以发现，NR唯一一个具有可重复性的健康益处是：减少全血或免疫细胞中的炎症标志物。

有部分试验显示，口服NR补充剂能够增加全血中的NAD+以及相关代谢物，偶尔也能增加PBMCs中的NAD+。而除了血液之外，绝大多数的研究局限于大脑和肌肉——在大脑中，NR对NAD的促进作用还是非常鼓舞人心的，但没有证据显示口服NR能提高肌肉中NAD+水平。

本综述的作者强调，事实上，有些文献的结果有些“言过其实”，即过度解读了口服NR补充剂的意义。

举例来说，在某些研究中，NAAD、MeNAM、Me2PY和Me4PY水平的增加被视作“NAD+代谢增加”的指标；但真实情况是，这些NAD相关代谢物不一定非要经过NAD+的通量。口服补充NR后，主要循环NAD+前体是NA和NAM。理论上来说，NAM会被回收并进入NAD+库，但也可以直接甲基化从而排出体外。

在肌肉中，这一现象变得尤为明显。虽然NAM能被肌肉有效吸收，但却不能很好地转化为NAD+。也就是说，肌肉中的MeNAM、Me2PY和Me4PY水平增加并不是通过NAD+的通量，而是意味着囤积了大量的NAM且急需排出。因此，口服NR无法等价于“补充肌肉中NAD+水平”，自然也不能很好地改善肌肉力量、线粒体功能和运动表现。

读到这儿，相信大家对于口服NR补充剂有了更深的了解。是“灵丹妙药”还是“对韭当割”？大家的心中应该已经有了自己的答案。

但对于NR也不必“一棒子打死”，在降低血液中炎症标志物、治疗某些严重的疾病以及高血压等方面还是具有一定的前景的，值得后续深入的研究。

参考资料：

[1]Damgaard MV, Treebak JT. What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans. Sci Adv. 2023 Jul 21;9(29):eadi4862. doi: 10.1126/sciadv.adi4862. Epub 2023 Jul 21. PMID: 37478182; PMCID: PMC10361580.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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