这两种常见的补剂可改善NAD+水平，但长期服用可能存在风险

作为维持机体正常代谢的关键物质 [1-3]，NAD+广泛地参与了诸如三羧酸循环、电子链传递以及DNA损伤修复等生命过程。也正是因此，NMN、NR这类能够为机体补充随着衰老减少的NAD+的物质近几年来得到了科学家们的广泛关注 [4, 5]。

当然，肯定也有人会想，既然补充NMN、NR都有效，那直接补充NAD+岂不是更好，缺啥补啥，还省去了中间反应的过程嘛！

对此，丹麦Apolinar Maya-Mendoza和Jiri Bartek研究团队用他们最近发表于nature cell biology杂志上的一篇论文告诉了我们答案 [6]：直接补充外源性NAD+不仅不可行，而且还会造成DNA复制损伤、细胞增殖停滞等一系列严重问题！

有读者朋友或许会思考，直接补充NAD+这么简单直接的法子，过去的科学家为啥没有想到，不应该早早就被研究透了吗，怎么还能等到2023年才出结论呢？

还真不是过去的科学家们傻，实际上他们早就考虑过这个问题，只是被第一时间排除了：在过去的科学家们认知中，NAD+作为一个完整的分子，是不能穿过细胞膜的 [7, 8]，所谓补充之说，自然不证自破了。

对于当时的科学家来说，直接补充外源性NAD+大概真的就是个天方夜谭式的传说吧，图片来源：https://feelmusic.com.tw/2019/05/08/rimsky-korsakov-scheherazade-mvt1/

不过，近几年来这一业界的普遍共识受到了挑战，越来越多的研究证实，NAD+不仅能够通过某些通道蛋白进入细胞 [9-11]，甚至还能通过一种特殊的转运体（SLC25A51）从细胞质进入线粒体基质，从而直接参与一系列代谢反应 [12]。

等到这座长期笼罩在外源性NAD+补充策略之上的大山终于坍圮，研究团队们便正式开启了他们的实验，隔了无数代先辈们的猜想，终于得到了解答。

只是可惜的是，现实似乎并没有遂人之愿：直接补充NAD+对于细胞而言宛如饮鸩止渴，只是短期有益，长期来看却是催命的毒药。

图片来源：https://www.facebook.com/437811866300308/posts/3444277855653679/

在最开始的试验中，研究人员首先为由于NAD+耗竭而出现DNA合成受损的细胞们补充了外源性NAD+，结果显示，直接补充NAD+并不能缓解这些可怜细胞的病症，其挽救作用几乎可以说是微乎其微，在某些细胞模型中甚至还对基因组DNA的合成造成了负面影响。

如图，在各种细胞模型中，补充外源性NAD+均导致了DNA分叉速度即DNA合成速度减慢，灰色为对照组，蓝色为NAD+处理组

不过研究人员也没有就这样停下探索的脚步，接下来他们又探讨了不同浓度和不同时长的NAD+处理分别对细胞造成的影响。

有意思的是，尽管对于某些细胞模型而言，较低浓度的NAD+确实能够促进细胞的DNA合成，但是只要稍微提高一丢丢，这种促进作用就会转变为负面作用，其阈值甚至仅有16 µM左右。而同样的情况也出现在了时长实验中。

较低浓度的NAD+能够促进DNA合成，但一旦浓度继续增加，就会走向反方向

既然DNA 合成速度都受到了影响，随后的结果自然可想而知。进一步的实验证实，NAD+还会以浓度依赖的方式导致细胞ATP水平升高，但增殖速度减缓，并在浓度达到80 µM以上时彻底停止。原本应当帮助细胞重返青春的神药，此时却成为了阻碍细胞生长发育的毒药。

在各个细胞模型中，高浓度的NAD+均会同时导致ATP合成（黄线）增加，而细胞增殖（蓝线）减缓甚至最终停止

这一现象是有些违背常识的，毕竟ATP水平的升高代表着细胞内能量生成的增加，为啥能量变多了反而增殖变慢了呢？别急，这个问题派派会在下一部分告诉你答案。

在此之前我们先来听听NAD+的心声，它已经有些委屈了，嚷嚷道：既然我有问题，那我的爹妈NMN和NR是不是也有问题呢？

并没有。在后续的实验中，研究团队也用NR和NMN处理了同样的细胞模型，结果显示，哪怕经过72小时的处理，这个家庭里只有NAD+阻碍了细胞内基因DNA合成，并造成细胞增殖停滞。

不过有趣的是，NAD+的这些影响并没有造成细胞的死亡，并且在去除NAD+后，细胞的分裂和生长还能继续。吸收多了NAD+的细胞就仿佛肚皮都吃撑起的胖子般，迟迟无法活动，但在肚子里的食物被清除/消化后，又能再次恢复活动能力。

我们回到前文提出的那个问题：为什么NAD+对细胞的影响会出现ATP合成增加，而DNA合成却减少、增殖减慢这样矛盾的现象呢？

通过对各个细胞模型的代谢组进行分析，研究团队很快就确定了问题的关键：经过80 µM NAD+处理后，细胞增殖停止，且嘧啶核苷酸水平降低，同时嘌呤核苷酸水平升高。

换句话说，NAD+处理后细胞内嘧啶核苷酸的消耗和嘌呤核苷酸的积累有可能正是NAD+诱导基因组DNA合成受阻的内在机制。

在各种细胞模型中，NAD+处理均会导致嘌呤积累，而嘧啶减少

然而新的问题随之而来：为什么NAD+会导致嘌呤核苷酸增加，而嘧啶核苷酸减少呢？

研究团队从三个角度给出了解释：

嘌呤合成损害了嘧啶生物合成途径的活性

NAD+浓度的快速升高会促进细胞内嘌呤的大量生物合成，而嘌呤生物合成过程中的关键中间体IMP恰恰会损害嘧啶生物合成途径中单磷酸尿苷合成酶（UMPS）的活性 [13, 14]。

三羧酸循环活性过强，嘧啶合成原料耗尽

实验证实，直接补充NAD+会导致细胞内三羧酸循环活性过度增强，而嘧啶生物合成的关键原料——草酰乙酸恰恰是三羧酸循环的中间产物，虽然它在不停产生，但又会不断被消耗，根本来不及加入嘧啶的生物合成。

结果可想而知，三羧酸循环的过度活化宛如吃了兴奋剂的拉磨老驴，磨确实是拉的快得很，问题下面等着捡豆腐的嘧啶生物合成途径来不及回收草酰乙酸，嘧啶自然也就无法产生了。

只见驴儿拉磨，没见豆浆落入缸，图片修改自：https://zhuanlan.zhihu.com/p/348319377

而在科学家们分别用BPTES 和寡霉素对细胞三羧酸循环进行阻断后，下降的DNA合成很快就得到了恢复，这就进一步证实了三羧酸循环在NAD+对细胞影响过程中的关键作用。

线粒体电子传递链功能异常，嘧啶合成减少

在最后的实验中，研究团队还观察到，直接补充NAD+会导致细胞内线粒体膜电位升高，导致嘧啶从头生物合成途径的关键物质二氢乳酸脱氢酶活性异常，此外线粒体电子传递链的功能也出现了异常，两者共同阻断了嘧啶的关键合成途径。

我们现在都已经知道了直接补充外源性NAD+的种种坏处，那我们到底应该怎样正确补充NAD+呢？NR和NMN是最好的选择吗？

No.1

NAD+前体：NR/NMN

研究团队在文章最后的讨论部分中报告称，他们发现尽管补充前体增加了线粒体中的 NAD+水平，但其增加速度比直接补充外源NAD+慢，而且不会影响基因组DNA的合成。

研究者们认为对这一现象的一种可能解释是，NMN、NR等前体无法像NAD+一样快速进入线粒体，并诱导线粒体发生变化，它们相当于在细胞内还多了一道安检的缓冲手续，不会一次性大量进入线粒体。这种时间上的延迟给了我们的细胞机会去适应高水平的线粒体NAD+，从而避免了其对DNA合成和细胞增殖的负面影响。

拥挤着进入线粒体的NAD+，而NMN和NR还在排队安检呢，图片来源：https://mt.sohu.com/20160824/n465770864.shtml

在这种情况下，NMN和NR的确可能是增加细胞内NAD+的安全选择，但考虑到我们目前还没有研究以年甚至十年为单位对这两者的影响进行分析，因此我们并不能排除在细胞水平上长期服用NMN/NR可能造成的诱发DNA损伤风险。

No.2

运动是最安全的补充剂

荷兰科学家2022年发表于nature aging杂志的一篇研究 [15]指出，每周坚持3小时高强度运动（至少每天步数在6600步以上）的老年人体内的NAD+水平和健康年轻人相近，这不禁让派派感叹，运动果真是生命法则赋予我们的最大礼物，“生命在于运动”，这句话是一点没错。

TIMEPIE点评

事实上，在到底吃还是不吃NMN/NR这个问题上，小编本人也是个骑墙派，一方面确实身边有不少朋友反映吃了之后改善效果很明显，但另一方面，对于这类缺乏长期综合性临床实验追踪研究的物质派派又保持谨慎态度，万一后续还会发现类似今天介绍的这篇研究中证实的问题呢？

不过，对于部分老人来说，每周高强度的运动又委实太为难了些，对于他们而言，可能真的就是一个只有吃不吃药两个选项的艰难选择题了。

在看完今天的这篇研究报道后，你还会选择服用NMN/NR吗，欢迎在留言中给出你的想法！

—— TIMEPIE ——

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