T2DM合并肝硬化，预混胰岛素控糖不佳，治疗方案如何优化？

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T2DM合并肝硬化，预混胰岛素控制血糖不佳，安全有效又便捷的转换方案是什么？

2型糖尿病 （T2DM） 和肝硬化是两种常见的慢性疾病，每年分别造成全球500万人和120万人死亡[1,2]。T2DM是各种病因的慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素，而肝硬化对糖代谢的影响也会促进糖尿病的发生，二者互相影响，加速疾病进展。就治疗药物方面，胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一，可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药[3]。

下面由大连医科大学附属第二医院苏本利教授分享1例肝硬化合并T2DM的老年患者，应用预混胰岛素血糖控制不佳，转换为德谷门冬双胰岛素联合口服药物的诊治过程，以期为临床应用提供新思路。

案例资料

患者，男，69岁。

主诉：口渴、多饮伴消瘦20年余年，血糖控制不佳20余天。

现病史：20余年前因口渴、多饮，体重下降于外院门诊就诊，确诊为T2DM，口服二甲双胍每日3次 （TID） 降糖，未规律监测血糖。15年前自测空腹血糖 （FPG） 15-16mmol/L，于我院就诊，加用门冬胰岛素30降糖，当时剂量为早12U晚12U，其后不定期门诊随诊，根据血糖调整胰岛素剂量。近1年使用门冬胰岛素30早18U晚16U，血糖控制尚可。20余天前再次发现血糖升高，自测FPG 13-14mmol/L，餐后血糖 （PPG） 25-26mmol/L，遂自行调整门冬胰岛素30剂量为早22U晚20U，血糖控制仍不佳，遂来我院就诊。

既往史：发现乙肝、肝硬化20余年，现规律口服恩替卡韦1片/日+替诺福韦1片/日抗病毒治疗。否认高血压，有吸烟、饮酒史。

体格检查：身高180cm，体重73.0kg，体重指数（BMI）22.5kg/m2，腹围85.0cm，血压 （BP） 158/75mmHg。

实验室检查结果：

HbA1c：糖化血红蛋白；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Cr：血清肌酐；UA：尿酸；eGFR：估算的肾小球滤过率

其他辅助检查：

颈部血管超声：左颈动脉内-中膜增厚伴不均质性斑块形成，右颈动脉内-中膜增厚，随诊。

诊断：

1、T2DM

糖尿病大血管病变

2、乙肝后肝硬化代偿期

案例特点：

患者病程长达20年，合并肝硬化，且胰岛功能不佳。平时饮食偏软烂，改变进食习惯困难，血糖波动大，空腹C肽偏低，BMI在正常范围内。患者对降糖药有效性及安全性均有较高要求，但依从性不高，因此适合简便的降糖方案。

治疗过程：

●降糖方案调整与血糖监测情况：

●其它综合管理：

1、生活方式干预：医学营养、有氧运动。

2、调脂：阿托伐他汀10mg 每日1次 （QD） 睡前口服。

3、抗病毒：恩替卡韦1片 QD 口服、替诺福韦1片 QD 口服。

案例分析

本例患者为老年男性，病史长达20年。起初患者仅口服二甲双胍，血糖控制并不理想；后根据血糖监测情况，联合应用预混胰岛素，血糖控制尚可；但随着疾病的进展，口服二甲双胍联合皮下注射预混胰岛素的治疗方案已无法使血糖达标。该患者入院时HbA1c为11%，FPG 12.9mmol/L，PPG 17.83mmol/L，血糖波动较大，提示FPG和PPG均未得到良好的控制。

目前认为，HbA1c是评价血糖控制状况的重要标准之一，而其水平由FPG和PPG共同决定[4]。因此，T2DM的血糖管理需要兼顾FPG和PPG的全面控制，二者缺一不可。然而，对于我国T2DM患者，PPG升高的问题则更为严峻。2020年糖化血红蛋白监测网数据显示，中国T2DM患者餐后高血糖现象普遍存在[5]，而PPG的升高不仅影响HbA1c达标，亦会对糖尿病的远期预后造成影响。

国内外研究显示，当血糖水平较高时（HbA1c>8.5%），FPG对总体血糖的贡献度更高；但当HbA1c越接近达标时，PPG的贡献度越突出[6-8]。并且血糖波动可增加胰岛细胞功能损伤，进一步加速疾病发展，而PPG升高是导致血糖波动增加的重要因素之一[4]。此外，4C研究显示，糖尿病患者2h PPG≥11.1mmol/L是心血管疾病、肿瘤及全因死亡的独立危险因素[4]。因此，PPG升高应引起临床格外的重视，在临床为患者制定治疗策略时，需采取兼顾FPG和PPG的降糖方案。

更值得注意的是，该患者患者空腹C肽偏低，胰岛功能较差，且合并肝硬化。《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》指出，肝硬化合并糖尿病患者与普通T2DM患者临床特征具有较大差异，存在营养不良、低血糖等发生率较高的问题[3]。而低热量饮食可能会加剧患者营养不良的情况，故对于肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗[3]，因此对降糖药物的有效性和安全性均有较高的要求。

同时，该患者年龄较大，既往依从性不高，尽可能地简化治疗、减少注射次数，将有助于提高患者的依从性，从而进一步保证治疗效果。在此背景下，德谷门冬双胰岛素是更为合适的选择。

德谷门冬双胰岛素制剂含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素，两种组分在制剂中独立存在，皮下注射后可发挥各自的药代动力学作用[9]。基础成分德谷胰岛素可在皮下注射后形成稳定的可溶性多六聚体储库，德谷胰岛素单体逐渐从该储库中分离，被持续和缓慢地吸收入循环系统，并通过脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合，从而获得超长、平稳的降糖作用[10]。餐时成分门冬胰岛素在注射后以单体的形式迅速入血起效，提供餐时胰岛素的降糖作用[11]。

相比于基础胰岛素类似物，德谷门冬双胰岛素能兼顾FPG和PPG控制。BOOST JAPAN研究显示，相较于甘精胰岛素U100，德谷门冬双胰岛素HbA1c控制效果更优，晚餐后血糖降低3.2mmol/L，且不增加低血糖风险[12]。

而相比于预混胰岛素，德谷门冬双胰岛素则可减少肩效应 （即预混胰岛素的中效成分与餐时成分产生的效应叠加） ，更好地模拟生理胰岛素分泌。BOOST CHINA研究显示，对于既往使用过胰岛素患者，相较于较门冬胰岛素30，德谷门冬双胰岛素HbA1c控制相似，FPG及早餐后血糖控制更优[13]。

同时，《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》指出，德谷胰岛素和门冬胰岛素在肾功能或肝功能损害患者和无损害个体中的药代动力学特征相似，因此德谷门冬双胰岛素也可被用于肝、肾功能损害的T2DM患者中[14]。且相较于年轻的成人患者，德谷门冬双胰岛素的药代动力学在老年患者中未见任何与临床有关的差异，故也可被用于65岁以上的T2DM患者中[14]。

此外，德谷门冬双胰岛素使用无需摇匀，可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可[10]，治疗方案更简便，对提高患者依从性亦大有裨益。

在本案例中，该患者经过德谷门冬双胰岛素联合二甲双胍及其他药物的综合治疗，取得了满意的疗效，早餐前FPG降至6.1mmol/L，早餐后PPG降至9.1mmol/L，无低血糖事件发生，实现了高质量达标。

综上，对于合并肝硬化的T2DM患者，预混胰岛素控制不佳时，转换为德谷门冬双胰岛素的方案，可达到更优的血糖控制，更低的夜间低血糖发生风险。且该方案使用方便、易于掌握，可提高患者治疗依从性，明显改善患者生活质量和治疗满意度。

参考文献

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[11]Mudaliar SR, et al. Diabetes Care. 1999,22:1501-1506
[12]Onishi et al. Diabetes Obes Metab 2013,15:826–32.
[13]Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2019,21(7):1652-1660.
[14]朱大龙,等. 中华糖尿病杂志.2021,13(07):695-701.

专家简介

苏本利 教授

• 大连医科大学附属第二医院内分泌学科主任，研究生导师

• 中华医学会内分泌分会委员

• 中国医师协会内分泌代谢医师分会常委

• 中华预防医学会糖尿病防控专业委员会常务委员

• 大连市医学会内分泌专科委员会前任主任委员

• 大连市政府津贴获得者，优秀科技工作者，辽宁省百千万人才工程（百人层次）

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