博锐/恩沐生物BR115获批临床！盘点国内HER2多特异性抗体研发现状--双抗“长驱”，三抗“破竹”！

欢迎关注凯莱英药闻

2024年1月19日，博锐生物与恩沐生物联合开发的三特异性抗体BR115（CMG6A19）注射液获得NMPA签发的药物临床试验批准通知书，将开展针对HER2阳性实体瘤的临床试验。

2022年11月，博锐生物与恩沐生物达成战略合作协议，博锐生物获得恩沐生物BR115的临床前开发和在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的临床注册、开发、生产以及商业化权益。这也是继2021年12月，双方就全球首个抗CD3/CD19/CD20三抗BR110（CMG1A46）权益合作签署之后，在三抗领域达成的又一战略合作。

关于BR115

BR115是一款全球首创三特异性人源化抗体，可特异性结合肿瘤细胞表面的HER2 ECD2和/或HER2 ECD4，并同时与T细胞表面的CD3分子结合，从而将T细胞募集到靶细胞附近，重新定向T细胞的杀伤作用，诱导T细胞活化，裂解靶细胞；此外，BR115还可以双重阻断HER2下游信号，抑制肿瘤细胞生长。

该药物基于恩沐生物的创新TRIAD三抗专利技术开发；与传统双抗药物相比，BR115能选择性地杀伤HER2高表达肿瘤细胞，而对HER2正常水平表达组织作用大幅减弱，具有更好的肿瘤特异性和安全性；对HER2抗原突变引起的肿瘤逃逸和复发具有预防作用。

关于恩沐生物

恩沐生物创立于2016年，是一家处于全球临床研发阶段的生物科技新锐，专注于 First-in-Class 新药的研发，目标成为一家具有全球竞争力的创新抗体药研发公司。

公司目前已自主开发了4个双抗和多抗专利抗体工程平台，在机制和CMC等各方面具备出色的技术优势，包括主要针对血液肿瘤的DICAD/TRIAD，可开发1:1:1、1:2、2:2、1:1等多种效价比抗体，以及新一代的2:1双抗平台DICAB和新一代三抗平台CALICO。

恩沐生物深耕双抗和三抗领域，基于平台构建了丰富的产品管线，针对恶性血液肿瘤、恶性实体瘤和自身免疫疾病等多个疾病领域。

关于博锐生物

博锐生物是一家具备全方位研发、生产及商业化能力的创新型生物制药企业。公司聚焦于免疫领域，自身免疫以协同科室全覆盖为布局主线，肿瘤免疫以细胞类型覆盖为靶点布局主线，可为患者提供全面且多样性的产品组合及解决方案，公司建有行业领先的生物药规模化产能和卓越的质量管理体系，从候选药物筛选到临床开发的全周期研发能力及覆盖全国的商业化平台。

公司具有20+主要在研产品，其中10+已进入临床和6个已商业化上市。

关于靶向HER2双/多抗

尽管化疗、单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）等治疗方式让许多癌症患者获益，但在恶性实体肿瘤的治疗效果上仍存在局限性，如反应率低、治疗耐药复发等未满足的临床需求。目前临床上对恶性肿瘤的治疗方式大多是基于多种药物的联合用药，例如HER2阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）加帕妥株单抗（Pertuzumab）联合紫杉醇类化疗药物（Taxanes）的联合治疗方式，改善了治疗结果，但有效性和生存期仍有待进一步提升；这激发了对多特异性抗体（MsAb）的探索。

MsAb通过多靶点组合和结构优化，提高了治疗的有效性和安全性；目前多款双/多特异性抗体处于临床开发阶段或已批准上市，展现出双/多特异性抗体的肿瘤治疗优势。HER2蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，尤其是乳腺癌的进展中起关键作用，亦与许多其他癌症类型相关，包括GC/GEJ、乳腺癌、胆囊癌、卵巢癌和结肠直肠癌。双特异性/多特异性结合模式导致双/多重癌变信号阻断，并通过协同作用机制克服耐药性，提升了降解肿瘤细胞表面HER2蛋白的能力，形成潜在优越的抗肿瘤疗效。

据不完全统计，目前在研的靶向HER2双/多抗超50余种，其中国内企业在该领域积极布局。

1、石药/康宁杰瑞：anbenitamab

Anbenitamab （KN026）是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断，优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

2021年8月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司上海津曼特生物就KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议。根据协议条款，津曼特生物将获得KN026在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。

KN026正在中国、美国开展多项不同阶段临床试验，试验结果表明，KN026具有良好的疗效和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌和胃癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。目前，针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌等适应症的多项注册临床研究正在进行中。

2、百济神州：泽尼达妥单抗（zanidatamab）

Zanidatamab最早基于Zymeworks的 Azymetric平台设计开发，可同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合。这种创新设计产生了多种新的作用机制，包括双重 HER2 信号阻断、增强的 HER2 蛋白从细胞表面的结合和去除，以及强大的效应功能，促进患者产生抗肿瘤活性。

2018年11月，百济神州以高达4000万美元的首付款以及最高3.9亿美元的里程碑付款，获得了zanidatamab（ZW25）和另一款在研药物zanidatamab zovodotin（ZW49）在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化权利。

目前，zanidatamab已在几种表达 HER2 的癌症中显示出令人信服的抗肿瘤活性，无论作为单一疗法、还是与化学疗法和其他药物联合使用。美国FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌的快速通道资格；此外，它还在中国被纳入突破性治疗品种，拟单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2+局部晚期不可切除或转移性胆道癌。

3、正大天晴：TQB2930

TQB2930是一种靶向HER2的双特异抗体，实现了针对两个靶点的协同增效作用。其能够阻断肿瘤生长的驱动基因信号，并通过多种机制杀伤肿瘤细胞。临床前药效试验显示，该分子能够显著抑制肿瘤生长，其效用优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用。

4、德昇济医药：D3L-001

D3L-001是一款靶向的HER2/CD47双抗，能够通过HER2的高亲和活性优先与肿瘤细胞结合，降低D3L-001与正常组织的结合，从而减少CD47靶点潜在的血液毒性，并能使抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）协同作用发挥到最大程度。2023年6月，德昇济的注射用D3L-001获NMPA临床受理。

5、爱思迈：EX101

EX101是一款靶向HER2×CD3双靶点的新一代T细胞衔接器双特异性抗体，也是公司第二款进入临床阶段的CD3靶点双抗。该分子是基于爱思迈自研技术平台ExMab®开发，也是公司首个获批的针对实体瘤的T细胞衔接器双抗。相比国内外同靶点在研分子，EX101在保证抗肿瘤效果的前提下极大地提高了安全性；临床前研究结果显示，其20倍以上的治疗窗口远超同类在研产品。

6、轩竹生物：KM257

KM257是公司依托于旗下大分子创新药公司轩竹康明自主研发的Mebs-lg（抗体编辑的双特异性抗体）平台和Mab-Edit（抗体编辑）技术平台诞生的HER2/HER2双特异性抗体，机制创新，靶向HER2的两个不同结构域（结构域II和结构域IV）的双特异性抗体，拥有极强的创新性。其通过阻碍HER2蛋白与其他HER家族成员的异源二聚化，从而阻止信号的有效传递，达到抑制肿瘤细胞的增殖或诱导其凋亡的作用。

该药物对标的全球同靶点进度最快的zanidatamab（ZW25），显示出潜力疗效和良好的安全性；相比于其他在研的HER2/HER2双特异性抗体，KM257具有稳定性强，有效性高的特点，具备成为Best-In-Class药物的潜质。

7、友芝友生物：M802

M802为重新抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，它引入免疫和靶向两个治疗机制。HER2为肿瘤细胞靶点，CD3为免疫细胞靶点，M802进入体内后，可同时结合免疫细胞和肿瘤细胞，主要通过增加免疫细胞对肿瘤细胞的靶向识别性，从而提高免疫细胞对肿瘤细胞的趋向性和免疫杀伤作用。

临床前研究显示，基于YBODY®平台的M802双抗体结构稳定，错配少，易于表达纯化，通过募集和激活T细胞靶向并杀伤HER2阳性肿瘤细胞（包括Herceptin耐药的HER2阳性肿瘤细胞），在小鼠肿瘤模型中亦显示强大的抑瘤活性。针对HER2阳性肿瘤、尤其是Herceptin耐药的乳腺癌、胃癌等疾病的治疗，M802展现出明显的临床前景。

8、三生国健：SSGJ-705

SSGJ-705以HER2和PD-1为靶点，将HER2靶向治疗与免疫检查点阻断治疗相结合。临床前研究显示，SSGJ-705与HER2蛋白和PD-1蛋白都有很高的亲和力，一方面可阻断HER2和PD-1/PD-L1信号通路，并将T细胞定向到肿瘤细胞，产生T细胞和肿瘤细胞直接交联 （T cell engager），以一种与抗原呈递无关的方式诱导直接杀伤肿瘤细胞。另一方面，SSGJ-705可通过形成PD-1免疫突触进一步激活T细胞，增强其肿瘤细胞杀伤活性，并产生ADCC效应有效杀死HER2阳性肿瘤细胞，而对T细胞没有影响。

参考资料：各公司官网、长城证券

感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。

“在看”点一下