肠道上皮细胞特异性IFNγ信号调节肠道免疫的机制

撰文 | 十一月

所有的有核细胞都会表达组织相容性复合体MHC I以及干扰素IFNγ受体，但是目前对于肠道上皮细胞特异性IFNγ信号以及MHC I介导的抗原呈递还没有深入的研究。

近日，美国芝加哥大学Bana Jabri研究组以及Ankit Malik（第一作者）合作在Nature上发表了文章Epithelial IFNγ signalling and compartmentalized antigen presentation orchestrate gut immunity，发现肠道上皮细胞的IFNγ感应以及抗原呈递是控制体内病原性CD4+ T细胞应答的关键检验点。

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炎症性肠道疾病（Inflammatory bowel diseases，IBDs）影响全世界超过500万的人，直肠癌风险也会伴随IBD产生而显著增加【1】。肠道上皮细胞位于微生物群和黏膜免疫的界面，其功能障碍与炎症性肠道疾病以及直肠癌发生和发展相关【2】。但是肠道上皮细胞是如何调节致病性CD4+ T细胞应答以及预防炎症性肠道疾病、直肠癌等的机制仍然不甚清楚。

为了确定IFNγ信号通路在结肠炎中作用，作者们使用了结肠炎小鼠模型。作者们通过啮齿类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染野生型C57BL/6J小鼠，可以反映大肠杆菌感染人类肠道导致急性结肠炎【3】。作者们发现在肠道感染后，结肠内IFNγ转录本在第6天升高，第12天到达峰值，并在感染21天后恢复到基线水平。这说明IFNγ转录本可以反映啮齿类柠檬酸杆菌在肠道中的定植。

肠道上皮细胞中感染素受体IFNγR1和IFNγR2在与配体结合后发生寡聚化，激活JAK1以及JAK2。JAK1与JAK2磷酸化IFNγR1，从而为STAT1创建对接位点。随后STAT1同源二聚化，并转位到细胞核中调节干扰素调节因子IRF1表达，从而促进MHC I以及MHC II表达和抗原呈递。在小鼠肠道感染后，STAT1被激活并且IRF1表达也增加，这与IFNγ的表达动力学特征相一致。

为了确定IFNγ信号通路在结肠炎中的作用，作者们构建了肠道上皮细胞中特异性IFNγ缺陷小鼠，该小鼠简称为Ifngr ΔIEC。作者们发现在感染早期IFNγ缺陷并不会影响病原体定植。但是在感染的第12天，Ifngr ΔIEC小鼠的结肠炎症特征明显更为严重，结肠变短同时中性粒细胞浸润增加。在21天时，野生型小鼠与Ifngr ΔIEC小鼠中病原体基本已经完全清除，但是Ifngr ΔIEC小鼠中结肠形态结构受损更为严重，而且STAT1的激活以及IRF1的上调也缺乏。因此，IFNγ是肠道炎症中STAT1-IRF1级联途径的主要驱动因子。

为了确定缺乏IRF1是否是Ifngr ΔIEC小鼠中结肠炎症加重的原因，作者们构建了细胞特异性IRF1转基因小鼠。通过肠道感染期间使用他莫昔芬诱导IRF1过表达，作者们发现肠道受到IRF1过表达的保护。

随后，作者们对IFNγ信号通路对于肠道炎症保护作用机制进行解析。啮齿类柠檬酸杆菌会诱导CD4+ T细胞响应。作者们发现肠道上皮细胞中IFNγ信号缺乏会导致病原体以及上皮细胞特异性CD4+ T细胞响应，而肠道上皮细胞中IFNγ诱导IRF1表达足以限制这些结肠炎T细胞。进一步地，作者们发现IFNγ依赖地抗原呈递会促进细胞外基质中ATPase的表达，而这会减轻肠炎。

IFNγR2中单核酸多态性位点rs150137842与肠道疾病风险相关。为了检测该SNP位点的功能特征，作者们将该位点通过CRISPR-Cas9基因编辑技术将该位点引入细胞系中。作者们发现该位点突变会导致STAT1激活降低。因此，IFNγ信号通路的缺陷会促进炎症性肠道疾病。进一步地，作者们在小鼠结肠癌模型中也证明了肠道上皮细胞中IFNγ信号通路的保护作用。

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图1 工作模型

总的来说，作者们的工作发现肠道上皮细胞诱导具有抗炎保护功能T细胞的机制（图1）。肠道上皮细胞的IFNγ信号感应以及MHC I抗原呈递会促进T细胞中细胞外基质eATPase的表达，从而控制和调节细胞外ATP水平、NLRP3炎症小体的激活和致病性CD4+ T细胞反应的进展，达到对肠道的保护作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06721-1

制版人：十一

参考文献

1. Dahlhamer, J. M. Prevalence of inflammatory bowel disease among adults aged≥ 18 Years-United States, 2015. MMWR Morb. Mortal.Wkly. Rep.65, 1166–1169 (2016).

2. Rhodes, J. M. Unifying hypothesis for inflammatory bowel disease and associated colon cancer: sticking the pieces together with sugar.Lancet347, 40–44 (1996).

3. Koroleva, E. P. et al. Citrobacter rodentium-induced colitis: a robust model to study mucosal immune responses in the gut.J. Immunol. Methods421, 61–72 (2015).