Cell Stem Cell：肾脏类器官模型揭示多囊肾病治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多囊肾病（PKD）是最常见的遗传性肾脏疾病之一，其特征是肾脏中形成充满液体的囊肿。常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）是多囊肾病最常见的形式。大多数多囊肾病患者会在五六十岁时进展到终末期肾脏疾病，此时需要进行透析或肾移植。

目前，对于多囊肾病的治疗选择有限，托伐普坦是唯一被FDA批准的药物，可以减缓ADPKD患者的囊肿生长，但其不良反应和成本可能会减少其临床使用。此外，由于获取多囊肾病患者组织进行活检存在限制，直接研究人类多囊肾病发病机制具有挑战性。这些未解决的问题凸显了开发新的实验模型以揭示多囊肾病的新机制和治疗方法的紧迫性。

2024年1月4日，新加坡南洋理工大学夏云、Foo Jia Nee和Altos Labs的Juan Carlos Izpisua Belmonte作为共同通讯作者，在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Kidney organoid models reveal cilium-autophagy metabolic axis as a therapeutic target for PKD both in vitro and in vivo 的研究论文。

该研究开发了体外和体内的多囊肾病肾脏类器官模型，并表现出肾小管损伤和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）异常上调，通过体内多囊肾病生长类器官模型揭示了纤毛-自噬代谢轴多囊肾病的治疗新靶点，进而 证明了一种FDA批准的 自噬激活剂——米诺地尔（Minoxidil） ，可以有效地减轻体内多囊肾病肾脏内器官的囊肿形成。

这种体内多囊肾病肾脏类器官模型将增强我们发现多囊肾病新的疾病机制和验证临床转化候选药物的能力。

在过去几年中，已经建立了基因编辑的人多能干细胞（hPSC）来源的肾脏类器官、多囊肾病患者细胞诱导的iPSC来源的肾脏类器官，以及成人组织来源的肾小管类器官，用来模拟人类多囊肾病。这些类器官模型能够在体外产生管状囊肿，是研究多囊肾病的有价值的工具。然而，大多数多囊肾病的体外类器官模型需要应激刺激或长期培养才能表现出囊肿形成。已有研究表明，将人多能干细胞（hPSC）来源的肾脏类器官植入免疫受损小鼠体内可以有效促进移植类器官的结构和功能成熟。然而，多囊肾病的肾脏类器官从未在活体组织中进行过研究。

最近的遗传学研究揭示了与多囊肾病相关的多个基因。虽然多囊肾病的类器官模型易于进行遗传操作，但很少有人探索使用类器官模型研究这些新发现的多囊类器官相关基因的发病机制的可行性。虽然携带不同遗传病变的多囊肾病患者表现出不同的疾病表型，但揭示共同的发病途径将为开发针对不同形式的多囊肾病的治疗方法奠定基础。

囊性肾是纤毛病最常见的特征之一，然而，初级纤毛在人类PKD中的作用尚未完全了解，这可能是由于缺乏用于研究的实验模型。使用动物模型和临床样本的研究表明，多囊肾病中存在多种代谢通路失调，包括糖酵解和自噬。虽然初级纤毛是自噬的重要调节器，但目前尚不清楚初级纤毛和自噬之间的串扰（crosstalk）是否在多囊肾病中失调。

为了回答这些问题，研究团队生成了一系列携带不同致病基因的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）的肾脏类器官。这些多囊肾病肾脏类器官移植到免疫缺陷小鼠体内后，自发地发生了肾小管囊肿，表现为肾小管损伤和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的异常上调。在体外和体内，自噬的恢复足以保护多囊肾病肾脏类器官免受囊肿形成的影响。

单细胞分析揭示了囊肿形成过程中的多种代谢变化，包括细胞自噬缺陷。通过ATG5基因的过表达来激活自噬，能够显著抑制多囊肾病肾脏类器官的囊肿形成。此外，初级纤毛的消融也可以通过上调自噬来抑制囊肿形成。

通过使用自发性产生囊肿的多囊肾病肾脏类器官异种移植模型，证明了一种FDA批准的自噬激活剂——米诺地尔（Minoxidil），可以有效地减轻体内多囊肾病肾脏内器官的囊肿形成，因此可作为一种有前途的治疗多囊肾病的候选药物。

总的来说，该研究开发的体外和体内的多囊肾病肾脏类器官模型，将增强我们发现多囊肾病新的疾病机制和验证临床转化候选药物的能力。

新加坡南洋理工大学夏云课题组的刘萌、张超、龚喜明和张恬为论文共同第一作者，新加坡南洋理工大学夏云、Foo Jia Nee和Altos Labs的Juan Carlos Izpisua Belmonte为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00433-2