可切除食管癌围术期治疗2023年研究盘点

2023年已落下帷幕，可切除食管癌围术期治疗领域诸多新进展层出不穷，在不断探索更精准的获益人群及更有效的新方案，使患者获益更大化。对此，我们特邀中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授盘点2023年可切除食管癌围术期治疗相关进展，系统总结可切除食管癌围术期治疗领域过去一年的新进展，以飨读者。

一、新辅助放疗和化疗

1.Lancet Gastroenterol Hepatol：三联疗法vs.围手术期化疗治疗局部进展期食管和食管胃结合部腺癌的疗效比较（Neo-AEGIS）

研究背景：食管腺癌和食管胃交界部腺癌的最佳治疗方法尚不清楚。本研究目的是比较三联疗法[术前放疗联合卡铂+紫杉醇（CROSS方案）]和同期最佳的围手术期化疗方案[2018年前表柔比星+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶或卡培他滨（一种改良MAGIC方案），以及之后的氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西紫杉醇（FLOT）]。

Neo-AEGIS是在欧洲24个中心进行的一项开放标签、随机的、Ⅲ期试验。377例18岁或以上临床肿瘤T2~3期、N0~3期和M0期食管胃交界部腺癌患者随机分为围手术期化疗组（184例）或CROSS组（178例）。结果显示，病理完全反应（P=0.012）、R0率（P=0.0003）有利于CROSS。两种方案的3年总生存率与中位无病生存率无明显差异。最常见的3~4级不良反应是中性粒细胞减少症，其次是腹泻和肺栓塞。围手术期化疗组1例（1%）和CROSS组3例（2%）死于严重不良事件。在1年和3年的手术死亡率[围手术期化疗组有5例（3%）死亡，CROSS组有4例（2%）死亡]、主要并发症或整体健康状况方面没有差异。

结论：Neo-AEGIS为接受围手术期化疗和CROSS三联疗法治疗的食管和食管胃交界处腺癌患者提供了最大样本量的随机数据集，并报告了相似的3年生存率，并且在手术和健康相关的生活质量结局方面没有重大差异。

2.annals of oncology：局部晚期可切除食管鳞状细胞癌（cT3~4a N0~1M0）患者中，比较新辅助放化疗与新辅助化疗后行微创食管切除术的多中心、前瞻性、随机、Ⅲ期临床试验（CMSIG 1701）

研究背景：紫杉醇联合卡铂+放疗（nCRT）和五氟尿嘧啶+顺铂（nCT）分别成为西方和日本局部晚期食管鳞状细胞癌患者术前新辅助治疗的标准方案。但究竟nCRT与nCT哪种方案更好，仍存在争议。为此，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授牵头联合9家医院共同开展了一项双臂、随机对照、Ⅲ期CMISG1701试验，探究nCRT和nCT后接受微创食管癌切除术对食管鳞状细胞癌患者的疗效。

入组标准为，体能状态评分0~1分，年龄18~75岁，国际抗癌联盟/美国癌症联合会第8版临床分期cT3~4a期、N0~1期、M0期的食管鳞状细胞癌患者。经筛选，共有264例患者入组，按照1:1随机分配至nCRT组132例和nCT组132例。nCRT组应用紫杉醇＋卡铂＋放疗（4次化疗＋20次放疗），后行经胸食管切除术伴局部淋巴结清扫术；nCT组应用紫杉醇＋顺铂（2疗程），后行经胸食管切除术伴局部淋巴结清扫术。中位随访时间为43.9个月。

结果显示，nCRT的病理完全缓解（27.7%）明显高于nCT（2.9%）。nCRT的3年生存率为64.1%，nCT为54.9%。此外，nCRT治疗的潜在复发风险更低，但复发模式相似。

结论：对于临床分期cT3~4a期、N0~1期、M0期的食管鳞状细胞癌患者，与nCT相比，nCRT在研究随访期没有显著改善总生存期。这些结果说明原发灶较大的局部晚期食管鳞状细胞癌的最佳新辅助治疗策略仍是一个亟待解决的问题。

二、新辅助免疫治疗

1.eClinicalMedicine：特瑞普利单抗联合新辅助放化疗治疗局部进展期食管鳞状细胞癌的疗效和安全性（NEOCRTEC1901）

研究背景：近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗显著改善了多个瘤种患者的生存结局。基于多项Ⅲ期临床研究的结果，PD-1单抗联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗方法。在新辅助放化疗的基础上联合PD-1单抗可能具有协同抗肿瘤活性，有望提升局部晚期食管鳞癌的疗效。既往已有几项研究报道了新辅助PD-1/PD-L1单抗联合新辅助放化疗在食管癌的疗效和安全性，但研究结果并不一致。多数研究在西方国家进行，仅入组食管或食管胃交界处腺癌患者。为了进一步提高局部晚期食管癌的疗效，中山大学肿瘤防治中心傅剑华、杨弘、习勉团队于2019年在国内率先启动了新辅助特瑞普利单抗联合新辅助放化疗在可切除局部晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性的探索研究。

NEOCRTEC1901为一项前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究，44例食管鳞状细胞癌患者入组，所有患者接受放疗＋化疗＋特瑞普利单抗治疗，在新辅助治疗6~8周内接受手术。结果显示，42例完成食管切除术，21例（50%）达到病理完全缓解，2例（5%）患者为ypT0N+。安全性方面，10例（23%）患者发生3级以上治疗相关不良事件，1例患者因术后气管瘘而死亡。

结论：尽管特瑞普利单抗联合新辅助放化疗在食管鳞癌患者中未显著优于历史数据的病理完全缓解率，但该方案显示出良好的有效性和可接受的安全性。该研究结果以及现有证据可能支持PD-1单抗联合新辅助放化疗作为局部晚期食管鳞癌的治疗选择。特瑞普利单抗联合新辅助放化疗有望成为局部晚期食管鳞癌安全有效的新策略，值得进一步开展Ⅲ期随机对照研究。

2.2023年欧洲肿瘤内科学会年会：卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗对比新辅助放化疗用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌（REVO）

2023年欧洲肿瘤内科学会年会上，由福建省肿瘤医院柳硕岩教授牵头的REVO研究入选大会壁报。REVO研究是一项多中心、随机、开放、Ⅱ期临床研究，采用非劣效性试验设计。研究招募18~75岁，临床分期为T1b~4a期、N1~3期、M0~1期（仅锁骨上转移）或T3~4a期、N0期、M0~1期（仅胸骨上转移）可切除的局晚期胸段食管癌患者，体力状况评分为0或1分。共85例患者入组，随机分配至卡瑞利珠单抗联合化疗（ICT组41例）与同步放化疗（CRT组44例）。截至2023年4月，ICT组和CRT组分别有32例和28例患者接受了手术。ICT组的病理学完全缓解率和病理显著缓解率分别为40.6%和62.5%，CRT组为35.7%和71.4%；ICT组和CRT组的客观反应率分别为84.4%和85.0%。安全性方面，ICT组3级以上不良事件的发生率为22.0%，CRT组为31.8%。从数据上看，ICT组达到了非劣效终点，且安全性优于CRT组。

结论：对于局部晚期食管鳞状细胞癌患者，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗并不劣于同步CRT，最终的结果和长期的生存结局值得期待。

3.2023年美国临床肿瘤学会：围手术期PD-1单抗特瑞普利单抗联合SOX或XELOX化疗与SOX或XELoX单纯化疗治疗局部晚期胃或胃食管交界处癌的研究

研究背景：PD-1抗体联合化疗已被证明对晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌有效，但尚未在局部晚期患者中进行研究。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队进行的此项研究旨在评估局部晚期可切除胃癌或GEJ癌患者围手术期化疗中添加PD-1抗体的有效性。

该研究为一项前瞻性、随机开放标签、Ⅱ期临床试验，108例患者（特瑞普利单抗+化疗组54例，化疗组54例）被纳入并使用意向治疗分析进行评估。在特瑞普利单抗+化疗组中观察到更高的病理学完全缓解率（24.1%vs9.3%；P=0.039）；96.3%的患者完成了术前治疗（3个周期），81.5%的患者完成了术后治疗（＞3个周期），两组间无显著差异。在特瑞普利单抗+化疗组观察到较高的降期比例，两组之间的手术并发症发生率（特瑞普利单抗+化疗组为11.8%，化疗组为13.5%）和病死率（1.9%vs0%）以及治疗相关的3~4级不良事件（27.8%vs25.9%）相当。

结论：对于局部晚期可切除胃癌或GEJ癌患者，围手术期PD-1抗体特瑞普利单抗联合化疗显示可明显改善患者的病理退缩，有望成为胃癌或GEJ癌患者的治疗选择之一。

4.Nature Medicine：阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的1b期试验（NAITON-1907研究）

研究背景：新辅助免疫治疗已经在多个实体瘤中证实可行且有效。新辅助免疫治疗通过在术前激活肿瘤浸润T淋巴细胞，使其克隆扩增，达到对微转移灶的监测和清除，降低术后远处复发。免疫治疗已经在晚期食管鳞状细胞癌一线和二线治疗中取得显著疗效，但仍未获批局部晚期可手术食管鳞状细胞癌的适应证。局部晚期食管鳞状细胞癌的治疗需求未得到满足，新的治疗策略仍待探索。

由复旦大学附属中山医院谭黎杰教授、尹俊教授团队开展的NAITON-1907研究，首次探索了抗PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗新辅助治疗可切除食管鳞状细胞癌的安全性和初步疗效，并探索敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化，为选择最适合免疫治疗人群的个性化治疗提供了坚实证据。NAITON-1907研究纳入25例cT2~4a期、N0~2期、M0期可切除食管鳞癌患者，接受两个周期的阿得贝利单抗治疗，每3周第一天静脉滴注，20 mg/kg，3周为一个周期，两个周期治疗后行手术切除。

结果显示，治疗引起的总体不良事件发生率为56%（14/25），常见的治疗相关不良事件是厌食症（32%）和疲劳（16%），未发生≥3级的治疗相关不良反应事件，未出现治疗引起的手术延迟及围手术期死亡病例。2年总生存率为92%，2年无疾病复发生存率为100%。

结论：免疫单药阿得贝利单抗新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌显示出良好的安全性和可行性。在远期生存方面，新辅助阿得贝利单抗加选择性辅助治疗模式疗效优于新辅助放化疗及新辅助化疗。

三、辅助治疗

1.2023年美国临床肿瘤学会：免疫检查点抑制剂联合化疗（N+C）术后辅助治疗pⅢ期胃/胃食管结合部腺癌安全性和有效性的Ⅲ期研究（ATTRACTION-5）

研究背景：对于可切除胃或胃食管结合部癌，西方国家更多选择围术期化疗，而在亚洲，D2或更大范围胃癌切除术后广泛采用辅助化疗则是标准治疗方案。近年来，免疫治疗在局部进展期胃癌围手术期治疗中的临床意义也在积极探索中，免疫治疗的时机是需要明确的关键问题。术前新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗之间如何选择，哪种模式更好？免疫联合化疗用于术后辅助治疗是否能提高患者的远期生存是临床热点之一。纳武利尤单抗联合化疗已经成为晚期胃癌一线治疗的推荐，那么该方案在可切除Ⅲ期胃癌术后辅助治疗中能否发挥临床价值，为此研究者开展了ATTRACTION-5研究。

ATTRACTION-5研究是第一个评估N+C术后辅助治疗pⅢ期胃/胃食管结合部腺癌安全性和有效性的Ⅲ期研究，2023年美国临床肿瘤学会会议以摘要形式报道ATTRACTION-5初步研究结果。该研究是在日本、韩国、中国等国家和地区进行的多中心、双盲、随机研究。研究共招募755例接受D2或扩大胃癌根治术的pⅢ的胃/胃食管结合部腺癌患者。患者被随机分配（1:1）到N+C或安慰剂加化疗（P+C）组，377例患者分配到N+C组，378例患者分配到P+C组。主要终点为集中评估的无复发生存率。

结果显示，本研究未达到主要研究终点即中心评估的无复发生存率，N+C组的3年无复发生存率为68.4%，P+C组为65.3%。术后辅助治疗计划完成率：N+C组为61.5%，P+C组为71.4%。安全性：≥3级TRAE、严重TRAE和TRAE导致停药的发生率在N+C组分别为54.4%、25.3%和9.2%，在P+C组分别为46.8%、10.7%和3.5%。

结论：研究未达到无复发生存率的主要终点，免疫治疗联合化疗尚不能推荐用于胃/胃食管结合部腺癌患者术后辅助治疗。

2.2023年欧洲内科肿瘤学会世界胃肠肿瘤大会：术前化疗+手术切除的高复发风险（ypN+和/或R1）的胃食管腺癌（GEA）患者接受辅助免疫治疗：一项开放标签的随机对照Ⅱ期研究

研究背景：新辅助化疗后肿瘤病理学淋巴结阳性（ypN+）或不完全切除（R1）的GEA患者术后复发风险较高。既往研究显示，纳武利尤单抗辅助治疗对于新辅助化疗+手术后未达到病理学完全缓解的食管/胃食管交界处腺癌患者有效。同时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivo/ipi）在晚期GEA患者中表现出抗肿瘤活性。因此，研究者提出假设：接受nivo/ipi辅助治疗的术后高风险GEA患者将比接受标准化疗的术后高风险GEA患者在无病生存期方面显著改善。

VESTIGE是一项欧洲、开放标签的随机Ⅱ期研究，旨在评估nivo/ipi辅助化疗vs.标准辅助化疗在切除术后有高复发风险GEA患者中的疗效。入组患者按1:1比例随机分配至接受术后辅助化疗（与术前方案相同）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，主要纳入标准包括接受新辅助化疗+手术，ypN+和/或R1，以及预设行根治性手术切除的患者。结果显示，189例患者的中位随访时间为11.1个月（94例接受化疗，95例接受nivo/ipi），化疗组患者的中位无病生存期为23.3个月，而nivo/ipi组患者为11.9个月，12个月的无病生存期分别为62.2%和49.3%。

结论：对于新辅助化疗和手术后ypN+和/或R1的GEA患者，Nivo/ipi相较于化疗并未改善患者的无病生存期。

小结

1.对于局部晚期食管癌综合治疗的主题仍然是新辅助治疗。

2.术前化疗或放化疗熟优熟劣仍存争议，特别是对于食管腺癌。

3.免疫治疗在可切除食管癌中的地位仍需进一步大型临床试验证实。

编辑丨王申冲

审核丨卢璐