肿瘤受害者又添一员！被操控后，脂肪细胞彻底沦为助癌工具

▎药明康德内容团队编辑

在肿瘤中，经常可以检测到TP53基因的突变，该基因原本负责编码调控细胞周期的p53蛋白，它一旦发生突变，控制细胞复制的“刹车”就被松开，造成癌细胞肆意繁殖和扩增。尽管拥有p53突变的癌细胞是肿瘤的核心，但肿瘤内部和周围也聚集了大量非肿瘤细胞，这些细胞有些会被癌细胞给俘虏，成为助纣为虐的工具。

近期，德国癌症研究中心与以色列魏茨曼研究所合作发现，携带了p53突变的癌细胞可以获得控制脂肪细胞的能力，加速后者促进炎症发生，让癌细胞的生存环境更优。

根据已经发表在《美国科学院院刊》的论文，作者重点关注了乳腺癌的发展过程，脂肪细胞原本是乳腺组织中的主要组成部分，并且参与着内分泌过程。然而，一些研究发现癌症进展过程中，有些脂肪细胞会变得不正常，它们丧失了成熟脂肪细胞特征，并且脂肪因子分泌模式改变，变成了一种支持肿瘤的癌症相关脂肪细胞（CAA）。

此外，相关临床数据显示，拥有p53突变的乳腺癌与患者预后状态要更差、总体生存期更短有关。这也说明脂肪细胞变化与p53突变都会让癌细胞更具侵袭性，但两者之间是否具有联系呢？

为了弄清楚其中的细节，作者特别构建了两批乳腺癌模型小鼠，它们唯一的区别就是癌细胞能否表达正常的p53蛋白。两批小鼠的肿瘤在收获后分别进行了RNA测序分析，结果显示p53出现突变的肿瘤中，成熟脂肪组织特有的标志物表达水平远低于另一组。

▲p53突变的乳腺癌细胞会阻止周围脂肪细胞走向成熟（图片来源：参考资料[1]）

作者额外分析了现有的人类乳腺癌数据库，他们同样发现p53突变往往与成熟脂肪细胞相关基因表达下降有关。这表明，前脂肪细胞（preadipocyte）的分化过程被打断了，它们不再源源不断地生产出成熟脂肪组织。

除此之外，作者还意外发现原本已经成熟的细胞还会逐渐去分化，转变成非成熟状态。在p53突变癌细胞影响下，成熟脂肪细胞不但新的没有，旧的也要拿走，而这也是CAA的一种典型特征。

进一步的基因分析显示，这部分被癌细胞控制的脂肪细胞从代谢活性到基因表达模式都与健康脂肪细胞不同，尤其是会分泌大量的促炎信使分子，增强局部炎症，这是癌细胞非常喜欢的状态。另一方面，整个肿瘤微环境中的免疫抑制条件会进一步增强，免疫细胞表面会表达更多的PD-L1，这意味着它们的活性更容易被抑制。

▲癌细胞周围的脂肪细胞基因表达、代谢都发生了紊乱（图片来源：参考资料[2]）

在控制过程中，癌细胞分泌的一些细胞因子增加了邻近脂肪细胞炎症相关的转录表达。当然，癌细胞也会指向性调整一些炎症分子，比如Saa3，它是一种急性反应期蛋白，在炎症、免疫和癌症相关过程中发挥作用，同时也参与了肿瘤间质的促癌行为。

研究作者之一Almut Schulze教授表示：“p53突变显然是将脂肪细胞重编程成促癌类型的关键，而乳腺组织中本身就含有大量脂肪细胞，这样给了p53突变癌细胞更适合控制的基础。”

参考资料：

[1] Ori Hassin et al, p53 deficient breast cancer cells reprogram preadipocytes toward tumor-protective immunomodulatory cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2311460120

[2] Scientists show reprogrammed fat cells support tumor growth. Retrieved January 4, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-01-scientists-reprogrammed-fat-cells-tumor.html

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