网药1区案例：盘龙七片通过抑制PI3K/AKT发挥治疗骨性关节炎的作用

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盘龙七片通过抑制PI3K/AKT发挥治疗骨性关节炎的作用

研 究 背 景

骨关节炎是一种由关节过度劳损、肥胖、机械性创伤和衰老等多种危险因素相互作用引起的慢性退行性疾病，通常以关节软骨退行性变、滑膜炎症、关节骨赘形成为特征边缘和软骨下骨的异常重塑。非甾体类抗炎药已被广泛用作缓解骨关节炎引起的炎性疼痛的药物治疗。然而，长期接触非甾体类抗炎药会导致消化道出血、穿孔等胃肠道不良事件，还会增加心血管疾病的风险。因此，开发可靠、安全、疗效显着的药物已成为骨关节炎治疗的研究亮点。

在中医整体观念指导下，多种药物联合应用，防治骨关节炎已显示出显着的临床效果。盘龙七片（PLQT）是一种中成药，由29种中药组成，如附表1所示，其中大部分是秦岭地区的名贵药材。经国家食品药品监督管理局批准为治疗类风湿关节炎、腰肌劳损、骨折、软组织损伤的中成药（批准文号：Z61020050）。PLQT 对缓解骨关节炎患者关节疼痛和肿胀的效果已在临床研究中得到充分证明。然而，PLQT在骨关节炎的软骨破坏、软骨基质降解、软骨下骨重塑等关键病理过程中的作用仍不清楚，其作用机制也尚未系统揭示。

研 究 内 容

通过中国中药百科全书(ETCM)（http://www.tcmip.cn/ETCM/)、TCMIP v2.0 (TCMIP，www.tcmip.cn)和相关文献数据库收集的中药有效成分和潜在靶点。综合以上结果，剔除冗余，筛选出PLQT中各中草药的候选活性成分和候选靶标基因。

骨关节炎相关症状、表型和疾病名称字段信息从HPO、在线孟德尔遗传人类(OMIM)，Therapeutic Target Database、GeneCards，和literature databases。然后，提取相应的基因信息，并从上述数据库中整合骨关节炎相关靶点。重复的靶点被合并以去除冗余，最终获得与骨关节炎相关的靶基因。

将骨性关节炎相关靶点和骨性关节炎相关基因引入蛋白质相互作用网络分析数据库(STRING，https://string-db.org/))，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络。计算PPI网络中的拓扑属性值，选择节点degree、closeness和betweenness大于中位数的目标点作为网络的核心靶标，通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)进行富集分析。并开展相应药理学实验。

PLQT治疗骨性关节炎作用机制示意图

组织学检测

研 究 结 果

基于拓扑参数筛选出138个与骨关节炎相关的关键靶点，其生物学功能主要集中在软骨退变、炎症反应、免疫反应和软骨下骨代谢4个过表达模块中。HUB候选靶点在PI3K/Akt信号通路的TLR4-Rac1-PIK3CA-Akt-NFPI3CA-κB信号轴上的富集度最高。体内实验结果表明，PLQT治疗能显著抑制骨关节炎大鼠软骨中蛋白多糖和胶原的退变，抑制软骨细胞的凋亡，降低关节的Mankin评分。此外，PLQT还能减轻滑膜炎症，降低滑膜的Krenn评分，抑制骨关节炎大鼠骨赘的形成，降低骨密度(BMD)、骨体积分数(Bv/Tv)和骨小梁厚度(Tb.Th)，增加骨小梁间距(Tb.Sp.)。软骨下骨厚度和软骨下骨板厚度(SBP.Th.)。PLQT抑制TLR4、RAC1、PIK3CA、p-Akt、MMP13和ADAMTS-5在软骨中的表达，并抑制成软骨核中NFκB p65的表达。同时，作为预测通路的下游效应因子，白介素1β、肿瘤坏死因子β、白介素6、一氧化氮和前列腺素E_2的水平在治疗后均降低。体外实验结果还表明，PLQT可以抑制信号转运轴的关键蛋白和下游效应因子的表达，当加入通路激动剂时，这种抑制作用消失。

文 章 来 源

A discovery of clinically approved Panlongqi Tablet for repositioning to treat osteoarthritis by inhibiting PI3K/AKT activation

Wang L, Xu P, Xu Y, Cui R, Yang Y, Zou Z, Du H, Zhu C, Zhang G, Han T, Lin N.

Phytomedicine. 2022 Oct;105:154360.

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