近1/5的人偏高！《自然》子刊综述：阿司匹林竟能降低坏血脂达80%？

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脂蛋白a[Lp(a)]是肝脏合成的一类特殊的脂蛋白颗粒，由载脂蛋白(a)[apo(a)]和载脂蛋白B100（ApoB100）组成。Lp(a)水平主要受遗传因素影响，但某些疾病（如慢性肾脏病及显性甲状腺功能减退）会使Lp(a)升高。此外，绝经后女性的Lp(a)也会升高。

Lp(a) 是近年来证据较多，且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。近日，《自然》子刊Nature Reviews Cardiology发表重要综述，总结了Lp(a)与血小板功能之间的关联。综述强调，阿司匹林治疗与Lp(a)降低之间可能存在关联。既往针对冠状动脉疾病或缺血性卒中患者的研究显示，阿司匹林治疗4周可分别使这两类患者血浆Lp(a)水平较基线降低80%和27%。

截图来源：Nature Reviews Cardiology

综述指出，既往研究表明，Lp(a)或可通过诱导慢性血管炎症，从而促进动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）、钙化性主动脉瓣疾病的发生。此外，Lp(a)也可能与各种血小板受体发生相互作用，导致血管活性物质释放，并最终引起血小板的活化和聚集。

目前通常将Lp(a)>30 mg/dl作为亚洲人冠状动脉粥样硬化的检测标准，而欧美的标准为>50 mg/dl。需要指出的是，中国近20%的人群Lp(a)水平大于30 mg/dl。

Lp(a)升高影响心血管结局！长期双联抗血小板治疗（DAPT）带来临床获益

既往多项研究证实，在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中，血浆Lp(a)水平升高与患者围手术期心肌梗死、复发性缺血事件、再次血运重建的发生率增加相关。

一项回顾性研究纳入了3201例伴有稳定性冠状动脉疾病，且血浆Lp(a)水平升高（>30 mg/dl）的患者，这些患者接受双联抗血小板治疗（DAPT）。分析结果显示，与接受DAPT≤1年的患者相比，接受>1年DAPT的患者主要不良心血管事件（MACE）、脑血管事件、支架内血栓形成事件的发生风险更低。

另外一项研究纳入了接受PCI以及DAPT的患者，这项研究的分析结果显示，血浆Lp(a)水平升高（≥30 mg/dl）的患者与Lp(a)水平较低的患者相比，二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集更为显著、纤维蛋白生成速度更快、血栓弹力图测定的血凝块强度更大、MACE和脑血管事件的发生率更高（升高近16%）。

此外，血浆Lp(a)水平升高似乎与早期再狭窄无关，但与支架植入节段内晚期血运重建事件的发生风险增加相关（可能是由于新发动脉粥样硬化，而不是内膜增生）。还有研究显示，血浆Lp(a)水平较高同样与冠状动脉旁路移植术后静脉移植物闭塞、心血管事件的发生风险升高有关。

这部分人群接受阿司匹林治疗，缺血事件减少，而出血事件未增加

综述指出，考虑到近20%的人群Lp(a)水平较高，因此明确Lp(a)和血小板之间的相互作用，对于心血管疾病的一级预防具有尤为重要的意义。此外，Lp(a)亚型的水平是由LPA基因区域中的200多个单核苷酸多态性（SNP）决定的。在这些SNP中，rs10455872和rs3798220对Lp(a)水平的影响最大。

针对WHS研究的分析结果显示，在安慰剂组中，与rs3798220非携带者相比，rs3798220携带者Lp(a)水平更高，且心血管疾病事件的发生风险显著升高。

此外，在rs3798220携带者中，阿司匹林治疗相较于安慰剂治疗与心血管疾病事件的显著减少相关（非携带者中并不存在此种关联）；与rs3798220非携带者相比，阿司匹林治疗消除了与rs3798220相关的心血管疾病的额外风险，且治疗过程中并未报告出血事件。

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ASPREE试验纳入了无心血管疾病病史的老年受试者（整体队列受试者年龄≥70岁），并在rs3798220-C携带者以及LPA基因组风险评分较高的个体中，评估了阿司匹林治疗与心血管疾病事件之间的相关性。

研究分析结果与WHS研究的既往观察结果一致，表明rs3798220-C携带状态与安慰剂组人群心血管疾病事件的发生风险增加相关（HR=1.90），而在阿司匹林组人群中则并无此现象（HR=0.54），SNP和阿司匹林治疗分配之间存在显著相互作用。

同样，高基因组风险评分与安慰剂组人群心血管疾病事件的发生风险升高相关，而阿司匹林治疗组则并无此种关联。需要关注的是，rs3798220-C携带者或基因组风险评分较高的个体，其接受阿司匹林治疗后出血风险并没有显著增加。

综述强调，既往研究表明，阿司匹林的应用与Lp(a)降低之间存在关联。在针对冠状动脉疾病或缺血性卒中患者的研究中，阿司匹林治疗4周后这两部分患者血浆Lp(a)水平分别较基线降低了80%和27%。

也就是说，如果能在Lp(a)升高的患者中证实，阿司匹林治疗与心血管疾病事件减少之间存在相关性，那么未来我们或许可以开展心血管疾病一级预防方面的试验，将Lp(a)水平升高的受试者随机分配接受阿司匹林或安慰剂治疗，并前瞻性地确定不同干预措施对受试者MACE发生风险的影响。

小 结

Lp(a)似乎可以影响人体血小板的功能，并通过多种机制（如通过抗纤溶特性）促进动脉粥样硬化血栓的形成。观察性研究表明，血浆Lp(a)水平升高与接受血运重建的患者长期结局较差相关，而长期DAPT可为这些患者提供临床获益。

值得一提的是，在健康老年人群中开展的ASPREE试验表明，遗传性Lp(a)水平升高的受试者接受阿司匹林治疗后缺血性事件的发生风险降低，而出血性事件的发生风险并未增加。综述强调，未来我们有必要重新评估Lp(a)在调节血小板功能方面的作用，以及Lp(a)和血小板之间的相互作用所具备的临床意义。

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参考资料

[1] Bhatia, H.S., Becker, R.C., Leibundgut, G. et al. Lipoprotein(a), platelet function and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol (2023). Doi: 10.1038/s41569-023-00947-2

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