逃脱“命运诅咒”，罕见幸运儿为预防阿尔茨海默病提供了新线索

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在哥伦比亚的一个山村，有一个受到“命运”捉弄的大家族。多年来，好几代人饱受阿尔茨海默病的困扰，半数成员在壮年时就出现认知障碍，继而发展为痴呆。

30年前，科学家发现，这种早发性阿尔茨海默病是由于位于第14号染色体上的一个基因发生了突变，该基因因此被命名为PSEN1，也就是早老性痴呆（presenile dementia）的缩写。

图片来源：123RF

然而在2019年，长期追踪该家族的科学家首次发现了一名逃脱“命运诅咒”的幸运儿：尽管这名女性也携带导致阿尔茨海默病的异常PSEN1基因，但直到七十多岁才出现认知障碍，发病时间推迟了30年之久。

根据研究团队当时发表在，这名幸运病例的基因组中有另一个基因的两个拷贝都出现了一种罕见的突变序列，可能抵消了PSEN1突变的有害作用。这对基因名为APOE3，编码的是载脂蛋白E，其突变使编码的第136个氨基酸出现变化，又称“基督城突变”，简写为APOE3ch。

APOE 也是一个与阿尔茨海默病密切相关的基因，但APOE3的这种突变极少，更别说与PSEN1突变同时出现在一个人的基因组中。这种组合到底为什么会对阿尔茨海默病有抵抗能力，还是说仅仅是巧合？

在一篇新近发表于顶尖学术期刊《细胞》的论文中，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员找到了答案，他们的发现也为预防阿尔茨海默病提供了新的线索。

根据对这名病例的大脑分析结果，她在70多岁时也和那些40多岁就发病的亲戚一样，脑中有很多淀粉样蛋白沉淀，这是阿尔茨海默病的一个典型病理特征；然而不同寻常的是，她的脑组织中没有太多的tau蛋白缠结。这提示，她的特殊基因可能与淀粉样蛋白和tau蛋白缠结之间的联系有关系。

为了一探究竟，研究作者根据这名幸运病例的基因序列构建了转基因小鼠，使其在遗传上也容易产生过量的淀粉样蛋白，同时携带了人源化的APOE3ch基因。随后，研究人员将少量人类tau蛋白注射到小鼠脑中。通常，在淀粉样蛋白开始沉积的情况下，引入的tau蛋白很容易在注射部位形成聚集，随后这种聚集还会扩散到大脑其他部位。

但在携带APOE3ch突变的小鼠中并非如此：尽管淀粉样斑块广泛存在，但tau蛋白的病理特征却十分轻微。这种情况和那名幸运的病例是一致的！

而研究人员对小鼠脑组织展开详细分析后发现了关键：小胶质细胞的活动水平不一样。小胶质细胞负责在脑组织中处理废物，因此它们往往聚集在淀粉样斑块周围。而在APOE3ch小鼠的脑中，聚集在淀粉样斑块周围的小胶质细胞开足马力，可以高效地吞噬和降解tau蛋白。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

换言之，当淀粉样蛋白不能“作妖”——诱导tau蛋白的成形与扩散，后续的神经退行性病变、脑组织萎缩等问题就被阻断了。

基于这一发现，研究人员提出，如果能模拟APOE3ch突变的影响，让淀粉样蛋白斑块起不了有害作用，或者起码减少其危害，那么或许就可以预防阿尔茨海默病，保护大脑的认知功能。

参考资料：

[1] Yun Chen et al., APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread. Cell (2023) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.029

[2] Clues to preventing Alzheimer’s come from patient who, despite genetics, evaded disease. Retrieved Dec. 29 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1010823

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