清华大学胡运韬/那洁为脉络膜缺血疾病治疗开发新策略

脉络膜萎缩是一种常见的眼底病理改变，与年龄相关性黄斑变性（AMD）、色素性视网膜炎和病理性近视的发生密切相关。研究表明，形成脉络膜毛细血管的脉络膜内皮细胞（CEC）是脉络膜萎缩中丢失的第一批细胞。

2023年12月19日，清华大学胡运韬j及那洁共同通讯（李孟达、霍思同、王佩亮及邱辉为共同第一作者）在Advanced Science在线发表题为“Human Pluripotent Stem Cells Derived Endothelial Cells Repair Choroidal Ischemia”的研究论文，该研究发现，发现来源于人多能干细胞（hPSC-ECs）的内皮细胞通过MESP1+中胚层祖细胞阶段表达CECs特异性标记，且可以整合到绒毛膜毛细血管层中。

单细胞RNA-seq（scRNA-seq）研究表明，hPSC-ECs在与离体缺血脉络膜相互作用后，上调血管生成以及免疫调节和神经保护基因表达。在脉络膜缺血（CI）大鼠模型中，将hPSC-EC移植到脉络膜间隙会增加脉络膜厚度和脉管系统密度。结果表明，移植的hPSC-EC与大鼠脉络膜血管的所有层整合，且持续90天。值得注意的是，EC移植改善了CI大鼠的视觉功能。该研究表明，hPSC-ECs可用于修复动物模型中的脉络膜缺血，是一种缓解与干性AMD、病理性近视和其他眼部疾病相关的脉络膜萎缩新型疗法。

为视网膜提供营养和氧气的脆弱血管系统对于视网膜健康和视力产生至关重要。视网膜中央动脉供应内层视网膜，脉络膜毛细血管滋养外层视网膜。脉络膜的血液供应占流向眼睛血流量的85%。除了有助于视网膜外部循环和维持血-视网膜屏障之外，脉络膜还充当散热器，对视网膜进行热保护。脉络膜由四层组成，从最外层到最内层依次为脉络膜上腔、大血管层、中间血管层和脉络膜毛细血管层。

脉络膜毛细血管是一个高度吻合的网络，覆盖在视网膜色素上皮（RPE）层的基底布鲁赫膜上。RPE和脉络膜之间的代谢物和氧气交换对于RPE存活至关重要。RPE细胞的丧失通常伴随脉络膜毛细血管萎缩，而脉络膜变性可以独立于RPE丧失发生。脉络膜变薄是脉络膜病变的标，与未成熟脉络膜新生血管形成和其他神经退行性疾病有关。脉络膜毛细血管容易发炎，引起葡萄膜炎和点状内部脉络膜病变。遗传性疾病包括脉络膜缺失症、色素性视网膜炎、回旋萎缩和中央乳晕脉络膜营养不良，也表现出脉络膜变薄和炎症。

图1 CECs与hPSCs的鉴别（摘自Advanced Science）

Stargardt是一种经过充分研究的遗传性黄斑病，具有ABCA4基因突变，其特征是脉络膜厚度减少。地图样萎缩是一种晚期非血管性年龄相关的黄斑变性（干性AMD），其特征在于外层视网膜、RPE和脉络膜毛细血管层的萎缩，直到2023年FDA批准聚乙二醇西酞普兰（Syfovre）之前都没有治疗方法，Syfovre能够抑制补体系统来减少炎症。脉络膜缺血可能诱发或加重AMD，预计2040年全球AMD患者人数达到2.88亿。病理性近视患者中也经常出现脉络膜变薄或萎缩，约40%的高度近视眼表现为近视性黄斑病变。因此，脉络膜萎缩在眼部退行性疾病的研究中越来越受到关注。

人类多能干细胞（hPSC）可以分化成多种眼睛细胞类型，包括RPE细胞。hPSC-RPE移植治疗AMD的临床试验正在全球范围内进行，并已被证明其安全性，且有效阻断了AMD恶化。由于脉络膜病变在视网膜病变中很常见，该研究假设 hPSC 衍生的内皮细胞（EC）可以修复脉络膜脉管系统并改善脉络膜萎缩，防止眼部神经退行性病变。

图2 hPSC-EC 移植到 CI 模型后与大鼠脉络膜脉管系统整合（摘自Advanced Science）

此前，该团队开发了一种简化的、具有成本效益的系统来从hPSC中得到 EC，这些ECs移植到小鼠缺血性疾病模型后表现出强大的血管再生能力，验证了其在再生医学中的治疗价值。该研究建立了脉络膜缺血（CI）的大鼠模型，发现移植源自人ESC和iPSC的脉络膜内皮细胞促进脉络膜血管形成，有效地逆转了缺血引起的病理变化，表明hPSC衍生的ECs在治疗眼部缺血性疾病的应用中潜力巨大。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302940