头对头奥司他韦！众生医药PB2蛋白抑制剂昂拉地韦的上市申请获NMPA受理

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2023年12月26日，众生药业控股子公司众生睿创生物拟用于治疗成人单纯性甲型流感的一类创新药昂拉地韦的新药上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并收到《受理通知书》。

关于昂拉地韦

昂拉地韦（ZSP1273）属于聚合酶碱性蛋白2（PB2）抑制剂，拟用于成人单纯性甲型流感的治疗。临床前研究结果表明，昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于神经氨酸酶抑制剂奥司他韦以及核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦，且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。有望成为全球首个流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂治疗药物。

根据2023年7月公布的数据，在一项随机、双盲、安慰剂或奥司他韦（75mg，每日2次）对照的III期临床试验中，经中心检测实验室确诊为甲流阳性的702例受试者中，主要终点指标是7项流感症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳）的缓解时间，次要终点指标包括单系统或单症状指标缓解时间、病毒学相关指标和安全性；其它病毒学指标，还包括甲型流感病毒滴度（培养法检测）阳性的受试者比例、甲型流感病毒载量（RT-PCR法检测）阳性的受试者比例、甲型流感病毒定量（病毒滴度）较基线的变化、甲型流感病毒定量（病毒RNA载量）较基线的变化、病毒滴度可测的持续时间以及病毒RNA载量可测的持续时间等。结果显示：

• 主要终点指标：7项流感症状的中位缓解时间相比安慰剂组显著缩短（-39%，38.83h vs. 63.35h，P<0.001）。

• 次要终点指标：7项流感症状中位缓解时间和发热缓解时间均短于奥司他韦组，二者病程均缩短了近10%。

• 其它病毒学指标：6个指标中，昂拉地韦组的数据均显著优于安慰剂组和奥司他韦组（P<0.05或P<0.001）。

• 安全性指标：3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的发生率上，昂拉地韦组低于安慰剂组，与奥司他韦组近似。治疗期间，昂拉地韦组未发生严重不良事件。试验中，昂拉地韦组观察到的不良反应主要为消化系统症状（如腹泻、恶心、呕吐）。

关于PB2蛋白抑制剂

PB2蛋白是流感病毒RNA依赖的RNA 聚合酶的一个关键亚基，主要负责识别和结合宿主前体mRNA的“帽子结构”，抑制PB2 蛋白的这种“夺帽”作用可以有效抑制病毒的复制和转录。此外，PB2 蛋白在各种流感病毒亚型中高度保守，而宿主细胞中无PB2 同源蛋白，因此，PB2 被认为是很有前景的新一代广谱高效抗流感药物靶标。

据不完全统计，目前在研的PB2药物约10余种。

关于流感

流感起病急，虽然大多为自限性，但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（CARDS)、急性坏死性脑病或多器官功能不全等并发症而死亡。重症流感主要发生在老年人、年幼儿童、肥胖者、孕产妇和有慢性基础疾病者等高危人群，也可发生在一般人群。

据世界卫生组织（WHO）估计，全球范围内，每年流感季节性流行可导致300-500 万的重症和29-65 万的呼吸系统疾病相关死亡。成人流感罹患率可达5%-10%，儿童高达20%左右。然而，我国流感疫苗整体接种率约4%，与美国的48.4%相比相差甚远，其中接种率最高的学龄前儿童也仅有12.35%。单看65 岁以上人群，中国流感疫苗接种率也远远低于欧美等发达国家。与WHO 建议的流感疫苗目标接种率75%相比，中国还有很大提升空间。

中美流感疫苗接种率相差巨大（%）

目前针对流感主要有对症、抗病毒、中药等治疗手段。（1）对症：高热者可进行物理降温、应用解热药物；咳嗽咳痰严重者给予止咳祛痰药物。（2）抗病毒：重症或有重症流感高危因素的流感样病例，应当尽早给予经验性抗流感病毒治疗。我国目前上市的药物有神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和M2离子通道阻滞剂三种。（3）中药：针对轻症、重症等有相应中成药推荐。

抗病毒、中药等多种手段治疗流感

关于众生睿创

众生睿创是一家专注于呼吸系统和代谢性疾病领域创新药物研发与商业化的中外合资企业，成立于2018年10月，基于对呼吸系统和代谢性疾病病理生理的理解与洞见，聚焦于研发流感、新冠、禽流感、特发性肺纤维化、非酒精性脂肪肝性肝炎、2型糖尿病和体重管理等重大疾患和公共卫生问题的全新疗法。

公司建立了多个处于不同研发阶段的全球首创或同类最佳药物研发管线，中国首个单药3CL抑制剂来瑞特韦片已获得附条件批准上市，国内首个获批临床治疗NASH的创新药物ZSP1601和首个治疗、预防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制剂ZSP1273已经分别进入临床II期、III期。

参考资料

1、公司官网

2、医药魔方

3、中泰证券、国金证券

4、杜佳恬,李侃,李琳丽.小分子PB2蛋白抑制剂的虚拟筛选及初步活性研究[J].华西药学杂志,2021,36(01):1-4.DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2021.01.001

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