广东
鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholic acid， CDCA）在临床上被广泛用于治疗胆结石疾病和其他肝胆疾病。研究表明，CDCA在抗炎、降血压、解痉、平喘及调节免疫等方面具有一定的药理活性。此外，鹅去氧胆酸也是合成熊去氧胆酸、奥贝胆酸及其他甾体化合物的关键原料。3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯（1）是合成CDCA的关键中间体，即在C-6/7位形成双键，双键经环氧化生成环氧，最后开环选择性合成7α-羟基。王钟麒、张飞和刘明等均采取此种方向合成CDCA，其中刘明等采用Shapiro反应，十分温和地把酮基转变成烯烃类化合物；张国明、卢茂芳和张宗磊等以CDCA为原料，通过将7α-羟基氧化还原即可合成熊去氧胆酸。根据IIDA和KANG等的研究可知，3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯的3-OH经保护后，通过环氧开环和水解等一系列步骤可合成得到α-鼠胆酸。3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯作为重要中间体具有广阔的应用前景，因此开发绿色、简便和高效的合成方法成为制药工作者近年来的研究热点。
合成3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯的关键步骤是氧化猪去氧胆酸的C-6羟基得到中间体3α-羟基-6-氧代-5β-胆酸甲酯（2）。猪去氧胆酸的C-3位和C-6位均为仲羟基，传统方法采用直接选择性氧化C-6羟基，然而此方法存在氧化选择性差的问题。周维善、蒋忠良等以重铬酸吡啶盐为氧化剂氧化C-6羟基合成化合物2，收率分别为62.00%和48.20%，但含铬废水量大，后处理麻烦；窦倩、李阳等采用NBS作为选择性氧化剂，但同样存在氧化反应选择性问题。2018年，韩迎等利用Jones试剂作为氧化剂，在-20 ℃条件下以67.00%收率得到化合物2，但该方法需要低温，条件苛刻，不利于工业化生产；2020年，LIANG等以2-碘酰苯甲酸（IBX）为氧化剂，以叔丁醇为溶剂，在85 ℃下以72.00%收率合成得到化合物2，但IBX在有机溶剂中溶解性不好，且高价碘试剂成本高，性质不稳定。总体来看，上述报道的方法均需消耗化学当量级的氧化剂，不仅原子利用率低，产生三废多，污染环境，而且反应选择性较差，易产生C-3羟基氧化产物及双氧化产物，不易分离提纯。
浙江工业大学药学院金灿博士课题组以猪去氧胆酸为起始原料（图1），先经酯化保护其侧链的羧基得到甲酯化合物3。然后选择大位阻保护基叔丁基二甲基氯硅烷（tert-Butyldimethylsilyl chloride， TBMDSCl）实现对C-3羟基选择性保护，以91.60%收率合成化合物4；再采用Fe(NO3)3/4-OH-TEMPO/NaCl体系催化氧气氧化C-6羟基，以92.80%收率得到中间体酮5。利用四丁基氟化铵脱去硅醚保护基合成化合物2（收率94.06%）后，不经分离纯化，直接与对甲苯磺酰肼进行腙化反应合成中间体腙6。随后进行Shapiro反应以合成C-6/7位烯烃产物3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯（1），收率为77.32%。
对比之前报道的方法，本研究通过先对猪去氧胆酸甲酯的C-3羟基选择性保护，再以氧气为氧化剂，催化量的硝酸铁、4-OH-TEMPO和NaCl为催化剂氧化C-6羟基，然后脱硅醚保护合成3α-羟基-6-氧代-5β-胆酸甲酯。其中，氧化步骤采用天然易得的空气作为氧化剂，且4步总收率可达78.36%。最后通过腙化、脱腙合成鹅去氧胆酸关键中间体3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯。该路线总收率达55.21%。各步骤产物结构经1H NMR， 13C NMR和HR-MS确证。
DOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.22168。
基金项目：国家自然科学基金资助项目（22078299，22108250）。
第一作者简介：王盈盈(1998-)，女，汉族，浙江温州人，硕士，主要从事药物化学等方面的研究， E-mail: yywang6@163.com。
通信联系人：金灿，博士，教授， E-mail: jincan@zjut.edu.cn。
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