2023肺癌进展盘点丨范云教授：Dato-DXd循证丰富，或为晚期经治NSCLC提供治疗新标准

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一文盘点Dato-DXd的2023年度最新进展。

近年来，ADC药物发展迅速，掀起了肺癌抗肿瘤治疗的新浪潮。TROP2高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，在非小细胞肺癌（NSCLC）中高达64%的腺癌和高达75%的鳞癌中观察到TROP2高表达[1]，围绕TROP2靶点进行ADC药物开发已经成为肺癌领域探索的热点方向。Dato-DXd作为TROP2 ADC研发赛道的佼佼者，在晚期NSCLC治疗领域已经积累了丰富的循证证据，2023年ASCO、WCLC、ESMO、ESMO Asia大会均有相关研究报道，并且凭借III期TROPION-Lung01研究，Dato-DXd有望成为肺癌领域First-in-class/Best-in-class的TROP2 ADC药物。医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院范云教授围绕2023年Dato-DXd的最新研究进展进行盘点，并针对相关研究意义进行深入解读。

Dato-DXd单药治疗：引领肺癌领域TROP2 ADC研发赛道

■2023 JCO：TROPION-PanTumor01研究初步验证Dato-DXd在伴或不伴AGA晚期经治NSCLC患者中的治疗获益，为后续开展Dato-DXd 6 mg/kg在NSCLC领域中的研究探索提供夯实循证基础

TROPION-PanTumor01是Dato-DXd的首个人体研究，这项多中心、开放标签、两阶段（剂量递增和剂量扩展）Ⅰ期临床试验旨在评估Dato-DXd在包括NSCLC在内的多个实体瘤队列中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

图1. TROPION-PanTumor01研究设计

2023年6月16日，研究结果全文发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，影响因子50.717），结果显示[2]，在剂量扩展阶段，共纳入180例经标准治疗后复发/进展、伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）的晚期/转移性NSCLC患者，其中伴AGA患者为35例（30例EGFR突变，3例ALK融合，1例ROS1融合，1例RET融合）。入组患者分别接受4、6、8 mg/kg Dato-DXd治疗，3个剂量组确认的客观缓解率（ORR）分别为22%、26%、23.8%，中位缓解持续时间（DOR）分别为12.7个月、10.5个月、9.6个月，中位无进展生存期（PFS）分别为4.3个月、6.9个月、5.2个月，中位总生存期（OS）分别为12.9个月、11.4个月、10.5个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答。基于这些研究数据，确定6 mg/kg为Dato-DXd在NSCLC领域中进一步研究或探索的推荐剂量。

图2. 在NSCLC队列中接受Dato-DXd 6mg/kg患者的PFS（A）和OS（B）

■2023 ESMO：TROPION-Lung01作为ADC药物在肺癌领域首个且目前唯一获得阳性关键结果的III期临床研究，或充分支持Dato-DXd为晚期经治NSCLC提供标准治疗选择

TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期临床试验，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴AGA（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET突变）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。

图3. TROPION-Lung01研究设计

2023年ESMO大会（摘要号：LBA12）首次公布该研究结果表明[3]，在604例全分析集（FAS）人群中，与多西他赛组相比，Dato-DXd组的中位PFS显著改善（4.4个月vs3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91；P=0.004）。并且ORR也显示出双倍获益（26.4% vs 12.8%）。除鳞癌亚组之外，所有亚组均与总人群具有一致获益趋势。

图4. TROPION-Lung01研究不同亚组PFS获益情况

在预先指定的非鳞癌亚组（77.5%）中，Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS获益更佳，延长近2个月，疾病进展或死亡风险降低37%(5.6个月vs. 3.7个月，HR=0.63，95% CI 0.51-0.78)。并且ORR达到31.2%，是多西他赛（12.8%）的近3倍，其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR），而多西他赛组未观察到CR。针对非麟癌患者的进一步分析显示，无论是否存在AGA，患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善，且伴AGA患者PFS获益更为明显。尽管OS尚未成熟，但非鳞癌NSCLC患者在Dato-DXd组显示出获益趋势（HR=0.77，95% CI 0.59-1.01）。

图5. TROPION-Lung01研究非鳞癌亚组患者的PFS

Dato-DXd安全可耐受，≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）为25%，远低于多西他赛组的41%。Dato-DXd组由于TRAEs导致的剂量降低或停药的比例也低于多西他赛组；包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在多西他赛组发生率更高。Dato-DXd最常见的任何级别TRAEs包括口腔炎（47%，多数为1/2级）和恶心（34%），且未观察到新的安全性信号。

■2023 ESMO Asia：TROPION-Lung01研究进一步丰富亚组数据，AGA患者中位PFS长达6.8个月

2023年ESMO Asia（摘要号：509MO）大会进一步丰富了TROPION-Lung01研究的亚组数据，伴AGA患者的中位PFS长达6.8个月，相比多西他赛组显著延长4.2个月（HR=0.38，95% CI 0.22-0.65）。

表1. TROPION-Lung01研究疗效和安全性数据

■2023 ESMO：TROPION-Lung05研究证实Dato-DXd在伴AGA总人群中具有显著获益，或为靶向治疗耐药患者提供治疗新选择

TROPION-Lung05是一项开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估Dato-DXd在伴AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET 14外显子跳跃突变）晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。

图6. TROPION-Lung05研究设计

2023年ESMO（摘要号：1314MO）和ESMO Asia（摘要号：518MO）大会均公布了该研究的总人群数据[4]，72%的患者既往中位治疗线数为3线（在晚期/转移性NSCLC疾病阶段），100%的患者既往接受过含铂化疗，36%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂，60%的患者既往接受过≥2线靶向治疗。入组患者均伴有AGA，其中57%为EGFR突变。

确认的ORR为35.8%，中位DOR为7个月，中位PFS为5.4个月。EGFR突变患者确认的ORR达43.6%，中位DOR为7个月，中位PFS为5.8个月。68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。29%的患者发生≥3级治疗相关TEAEs。仅1例患者发生≥3级药物相关间质性肺病（ILD）。

表2. TROPION-Lung05研究总人群疗效数据总结

■2023 ESMO Asia：TROPION-Lung05研究亚洲人群与总人群以及III期TROPION-Lung01研究中伴AGA人群具有一致获益趋势，研究结果再次验证Dato-DXd在伴AGA晚期经治NSCLC患者中的治疗价值

2023年ESMO Asia大会公布了该研究的亚洲人群（48.2%）数据（摘要号：552P）[5]，68%的患者既往接受≥3线治疗（晚期/转移性NSCLC阶段）；46%的患者有脑转移；71%的患者携带EGFR突变。截至2022年12月14日，中位研究和治疗持续时间分别为15.7个月和5.7个月。

疗效数据显示，ORR为42.4%，中位DOR为4.4个月，中位PFS为5.4个月。EGFR突变患者中观察到更高的疾病缓解，ORR达48.9%，中位DOR为4.4个月，中位PFS为5.7个月。安全性方面与既往观察结果一致，不良反应可管可控。主要不良反应以1、2级为主，最常见的≥3级TEAEs为淀粉酶升高(11%)、口腔炎(6%)。未报告≥3级药物相关间质性肺病(ILD)。

表3. TROPION-Lung05研究亚洲人群疗效结果

Dato-DXd联合免疫：有望奠定晚期NSCLC一线治疗新标准

■2023 ASCO：TROPION-Lung02作为首个评估TROP2 ADC+免疫±化疗治疗晚期NSCLC的临床试验，初步验证Dato-DXd联合方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性

Ib期TROPION-Lung02研究旨在探索Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，2023年ASCO大会公布了该研究成果（摘要号：9004）[6]，双联组ORR为38%，三联组ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%。亚组分析显示，一线治疗人群的疗效更为突出，双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%；两组的DCR均为91%。

图7. TROPION-Lung02研究设计

表4. 总人群和一线治疗人群的抗肿瘤活性

■2023 WCLC：TROPION Lung04研究中Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂1L/2L+ 疗效令人鼓舞，进一步丰富了Dato-DXd联合免疫治疗晚期NSCLC的循证医学证据

1b期TROPION Lung04研究评估了Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性，2023年WCLC大会首次报道了队列2和4的结果（摘要号：OA05.06）[7]，在初治患者中（1L），队列2的ORR为50.0%，DCR为92.9%；队列4的ORR为76.9%，DCR为92.3%；在总人群中（1L/2L+），队列2的ORR为47.4%，队列4的ORR为71.4%。观察到三联组的ORR获益整体上高于双联组，并且在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解。

图8. TROPION Lung04研究设计

表5. TROPION Lung04研究肿瘤缓解情况

■2023 ESMO：TROPION-Lung07研究或将验证Dato-DXd+帕博利珠单抗±化疗一线治疗PD-L1＜50%的晚期NSCLC患者的有效性

TROPION-Lung07是一项随机、开放性、III期临床研究，在不伴AGA的未经治疗的晚期或转移性PD-L1 TPS＜50%非鳞NSCLC患者中，比较Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类化疗对比帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗的疗效和安全性。主要研究终点包括BICR评估的PFS、OS。2023年ESMO大会公布了该研究设计（摘要号：1505TiP）。

图9. TROPION Lung07研究设计

■2023 WCLC：TROPION-Lung08研究旨在评估Dato-DXd+帕博利珠单抗的去铂组合方式，或为PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者提供强有力的一线治疗新选择

TROPION-Lung08是一项全球多中心、开放性、随机对照III期临床试验，旨在评估Dato-DXd+帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗在不伴AGA且PD-L1表达≥50%的晚期/转移性NSCLC初治患者中的疗效和安全性。约740例患者将以1:1的比例随机分组。2023年WCLC大会公布了该研究设计（摘要号：P2.08-01）。

图10. TROPION-Lung08设计

■2023 WCLC：AVANZAR研究或为Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂三联疗法早日应用于晚期NSCLC一线治疗临床实践提供夯实的证据支持

AVANZAR是一项III期、随机、开放标签、多中心研究，入组大约1000例初治不伴AGA（EGFR/ALK/ROS1阴性）的局部晚期/转移性NSCLC患者，1:1随机接受：前4个周期IV输注Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂，随后Dato-DXd+度伐利尤单抗维持治疗；或根据组织学特性针对性治疗。主要终点是TROP2阳性人群中BICR根据RECIST v1.1标准评估的PFS和OS。2023年WCLC大会公布了该研究设计（摘要号：P2.04-02）。

图11. AVANZAR研究设计

专家点评

NSCLC约占肺癌的85%，其中超过50%的患者为非鳞NSCLC[8]。尽管靶向、免疫治疗的出现显著改善了晚期NSCLC患者的生存获益，但耐药问题仍不可避免；对于驱动基因阴性患者，现有二线治疗仍以化疗为主；然而总体获益有限，且不良反应发生率较高，亟待探索新型治疗策略。

TROPION-PanTumor01研究拉开了Dato-DXd在晚期经治NSCLC中治疗探索的序幕，TROPION-Lung01研究中Dato-DXd针对晚期经治NSCLC患者疗效显著，尤其非鳞NSCLC患者的获益更为明显；总体安全性良好，相比传统化疗，常见的血液学毒性发生率更低，耐受性更好。TROPION-Lung05研究验证了Dato-DXd在晚期经治伴驱动基因NSCLC患者的优异疗效，亚洲人群与总人群具有一致获益趋势，总体安全性特征可管理，TEAEs主要为1级或2级。这些成果的重磅发布意味着Dato-DXd有望打破现有晚期NSCLC二线治疗的困局，为晚期经治、伴或不伴驱动基因的NSCLC患者带来新的治疗希望。

Dato-DXd除了在晚期NSCLC的后线治疗中表现良好之外，还在一线治疗人群积极开展联合用药探索，尤其是与免疫治疗的联合。在TROPION-Lung系列研究中，Dato-DXd联合免疫治疗已经在Ib期临床试验中展现出令人鼓舞的临床疗效，目前正在开展3项III期临床试验以评估Dato-DXd联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中的价值，有望重塑晚期NSCLC一线治疗格局。

总之，从单药到联合，从后线到一线，并且不论患者是否伴有驱动基因，Dato-DXd可谓全线布局，积极拓展NSCLC获益人群边界。相关成果贯穿2023年度肿瘤界各大国际盛会，备受学者们重点关注。值得强调的是，Dato-DXd作为ADC药物在肺癌领域的领头羊，首个且目前唯一的III期随机对照临床研究在晚期NSCLC二线及后线治疗中获得关键性的阳性结果，有望跻身伴或不伴驱动基因晚期经治NSCLC的治疗队列。不仅如此，Dato-DXd联合免疫治疗有望丰富晚期NSCLC一线治疗选择。随着更多循证证据的涌现，期待Dato-DXd能带来更多惊喜，谱写晚期NSCLC治疗新篇章。

专家简介

范云 教授

• 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

• 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委员会主任委员

• 浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

参考文献：

[1]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

[2]Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01[J]. J Clin Oncol. Published online June 16, 2023.

[3]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO Asia. 509MO.

[4]Kitazono S, Paz-Ares L, Ahn MJ, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO Asia. 518MO.

[5]Ahn MJ, Cho BC, Goto Y, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Asian patients (pts) with previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO Asia. 552P.

[6]Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. 9004.

[7]Papadopoulos KP, Bruno DS, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab± Carboplatin in Advanced/Metastatic NSCLC: Initial Results from the Phase 1b TROPION-Lung04 Study.2023 WCLC. OA05.06.

[8]Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

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