“精神分裂症”治疗探索百年，再一次身处变革前夜

精神分裂症治疗的风向变了

12月7日，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel 。我们知道，Cerevel Therapeutics的核心管线是毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine。它用于治疗精神分裂症，对 M4具有高度特异性，并且对M1没有任何明显的激动作用，因此无需同时阻断外周 M1受体。这种作用机制使得该药物可以最大限度地减少与泛毒蕈碱激动剂相关的副作用。

在动物模型研究中，emraclidine显示出高度的脑渗透性，并且在PET研究中表现出较好的靶点作用情况。在最近一项针对精神分裂症患者的1b期研究中，使用emraclidine治疗六周时，患者的PANSS总分在统计学和临床意义上均有所改善。与安慰剂相比，emraclidine的总体耐受性良好。

目前这款药物正处于2期临床研究阶段。

无独有偶，12月22日百时美施贵宝宣布，以140亿美元收购Karuna公司。Karuna的核心管线，也是一款作用于毒蕈碱受体的药物—— xanomeline-trospium (KarXT)。它是一种类似于辉瑞新冠口服药Paxlovid一样的双药固定剂量的组合，由xanomeline（M1/M4偏好毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂）和trospium（一种非CNS渗透性非选择性毒蕈碱拮抗剂）组成，将二者的效果和副作用达到了平衡（主要是降低xanomeline类外周毒蕈碱激动剂依赖性副作用）。KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。

所有三项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分上与安慰剂相比，精神分裂症症状有统计学意义和临床意义的改善。KarXT通常耐受性良好，最常见的不良事件为轻至中度胆碱能不良事件。值得注意的是，KarXT与现有抗精神病药物的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。

11月29日，FDA已受理KarXT（xanomelinetrospium）的新药上市申请（NDA），用于治疗成人精神分裂症。该申请的处方药用户付费方案（PDUFA）目标行动日期为2024年9月26日。

精神分裂症的治疗，从吃萝芙木根开始，到脑叶切除手术，再到发现氯丙嗪，以及第二代抗精神病药物，有效治疗手段持续涌现。如今，毒蕈碱受体又受追捧，这一重磅方法值得期待吗？

备受关注的毒蕈碱受体

目前的抗精神病药物在药理方面虽有所不同，但主要依靠直接作用于多巴胺受体或5-羟色胺受体的药物。这些药物均能有效改善疾病的阳性症状，如幻觉、妄想、言语混乱、激越，冲动攻击行为等，但其对阴性症状和认知症状疗效有限，同时还会产生严重的副作用，如体重增加、锥体外系症状和代谢紊乱。另外，由于是多受体作用，相关药物撤药比较困难，这些药物撤药过快或骤停时，非常容易出现相应的症状反跳，即撤药反应。

毒蕈碱来自于毒蘑菇，是毒三分药，它也暗藏了治病救人的密码。在细胞上，毒蕈碱的接收器称为毒蕈碱受体。因为毒蕈碱的英文首字母为M，毒蕈碱受体也简称为M受体。M受体一共有5种亚型，在人体不同的组织器官上，M受体亚型的分布有所不同。其中，有两种亚型的M受体被发现与学习和记忆功能相关，而且参与了多巴胺信号通路的调节，那就是——M1和M4受体。

一个特别有趣的发现来自氯氮平，它有一个主要的代谢物甲基氯氮平，是一种强大的M1/M4激动剂。所以，很多人认为，氯氮平作为治疗精神分裂症的黄金标准，是得益于其M1/M4拮抗剂特性。甲基氯氮平将我们的兴趣集中在开发M1激动剂治疗精神分裂症上。另外，研究表明，精神分裂症患者的亚群明显存在M1和M4受体缺失。影像学研究也证实了这一点，这导致了使用M1/M4激动剂治疗精神分裂症阳性和阴性症状的临床兴趣。

研究表明，如果你刺激毒蕈碱M4受体和一条通往纹状体中多巴胺神经元的特定途径，就可以减少突触前多巴胺的释放。因此，我们不需要在突触后阻断D2受体——我们只需要减少突触前释放——这似乎是一个非常重要的机制。动物模型显示，M4基因敲除的小鼠看起来像患有精神分裂症，所以刺激M4受体和这些途径可以减少突触前多巴胺的释放。

根据这些数据，有人提出，毒蕈碱M1和/或M4受体（CHRM1/CHRM4）是精神分裂症的潜在靶点，激活这些受体将降低精神分裂症症状的严重程度。

下图显示了CHRM1和CHRM4与精神分裂症相关症状之间的联系。红色方框显示了动物模型与精神分裂症症状之间存在直接联系。棕色方框的精神分裂症症状是通过中间发现（绿框表示）连接到CHRM1和CHRM4。图中没有与阴性症状的联系，这反映了缺乏经过验证的动物模型，以及对产生这些症状的生物过程缺乏了解。

在精神分裂症的临床管理中针对毒蕈碱受体（CHRM）的概念并不新鲜，因为泛CHRM拮抗剂被广泛用于控制第一代抗精神病药物的锥体外副作用。关于精神分裂症的症状，值得注意的是，使用高亲和力CHRM拮抗剂控制锥体外副作用的治疗加剧了该疾病患者的认知缺陷。这些数据显示，改善抗精神病药物的副作用不一定与改善精神分裂症患者的临床预后有关。病理学表明，需要治疗性有益的药物来激活而不是抑制CHRMs。此外，此类药物需要针对特定的，而不是所有的CHRM，以便产生不同的生化和行为结果。

让我们再次回到治疗药物上，距离我们最近的就要数KarXT了。2022年7月25日，根据CDE官网，再鼎医药的KarXT胶囊已获批临床。2021年再鼎从Karuna Therapeutics引入该药物，获得其在大中华区开发、生产和商业化KarXT的权利。KarXT胶囊成为再鼎医药首个推入到临床阶段的中枢神经系统领域治疗药物。

图片来源：CDE官网

今年6月5日，再鼎医药宣布已在首都医科大学附属北京安定医院完成中国内地首例患者入组和给药，开展KarXT用于急性精神分裂症成年患者的UNITE-1研究。UNITE-1是3期桥接注册研究，旨在评估KarXT的有效性和安全性。

如果一切顺利，KarXT将给精神分裂症患者带来一个崭新的治疗机制，中国的患者，也将在不久的将来获得KarXT的帮助。

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参考文献

1.Karuna’s KarXT Aces Third Registrational Study in Schizophrenia | BioSpace

2.Foster DJ, Bryant ZK, Conn PJ. Targeting muscarinic receptors to treat schizophrenia.Behavioural Brain Research 405 (2021) 113201

3.Dean B,et al. A growing understanding of the role of muscarinic receptors in the molecular pathology and treatment of schizophrenia. Front Cell Neurosci. 2023 Feb 22;17:1124333.

4.Brannan, S.K., et al., Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med, 2021. 384(8): p. 717-726.

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