瑞马唑仑联合瑞芬太尼麻醉后患者昏迷不醒怎么回事？是谁的原因？

为了使患者全麻后快速苏醒，短效麻醉剂成为麻醉医生应用主要药物，如：瑞马唑仑、瑞芬太尼、丙泊酚等。一些麻醉药物也具有拮抗剂（瑞马唑仑-氟马西尼，罗库溴铵-舒更葡糖钠，阿片类药-纳洛酮），因此，患者在全身麻醉后出现延迟苏醒或意识水平改变相对罕见。当这些事件确实发生时，它们通常与严重问题相关，例如脑血管事件或药物相关副作用。下面介绍一例比较特殊患者。

01

病例简介

一般情况

患者，女，93岁，拟行全麻下双侧半髋关节置换术。既往：“高血压、甲状腺功能减退、抑郁、失眠和躯体症状障碍（在临床上主要表现为多种、反复出现、经常变化的躯体不适，症状可涉及身体的任何部分和器官。）”病史，9个月前被诊断为病窦综合征。心脏病专家建议植入起搏器，但患者拒绝。患者服用左旋甲状腺素、抗高血压药、镇痛药和几种精神病药物，包括苯二氮卓类、唑吡坦和普瑞巴林;以及当地诊所开具的两种其他不明药物。入院时的实验室检查显示低钠血症，钠水平为124 mEq/L，正在缓慢改善。术前心电图显示窦性心律正常，心率为78次/分。经胸超声心动图显示射血分数为56%，在其他方面被评估为正常。

麻醉过程

患者入室进行标准监测，即ECG、NIBP和SPO2,生命体征正常。桡动脉测压，全身麻醉诱导，并使用瑞马唑仑和瑞芬太尼维持。瑞马唑仑以6mg/kg/h的负荷剂量开始，直至意识消失，此后维持1ml/kg/h的速率。手术过程中调整瑞芬太尼的作用部位目标浓度为2-10ng/ml。术中平均动脉压维持在80mmHg以上，无心律失常发作。维持足够的麻醉深度，脑电双频指数（BIS）为40-60。手术顺利进行，麻醉持续155分钟。当开始缝合皮肤时（即拔管前 20 分钟），停用瑞马唑仑。麻醉结束时，静脉注射25μg芬太尼进行疼痛管理，随后给予200mg舒更葡糖钠，随后的TOF显示为98%。不久，患者对口头指令有反应，自主呼吸充分，BIS保持在95以上。拔管送入PACU。

术后突发情况

到达PACU时，患者完全清醒且体温正常。患者进入PACU后1小时，生命体征平稳，准备转入普通病房。在病人准备转移到普通病房后，她突然对口头命令和任何外部刺激都没有反应。她的眼睛紧闭，打开眼睑时，她的眼睛向下（图1）。有足够的自主通气，血流动力学稳定。TOF为98%，她的BIS为77。

在PACU进行的动脉血气分析显示，pH值为7.414，PaCO 2水平为33 mmHg，PO 2水平为114 mmHg，碳酸氢盐水平为22 mmol/L，葡萄糖水平为7.9mmol/L。氧饱和度为98%，氧气面罩为5 L/min。血清电解质和其他血清化学物质均在正常范围内。

因担心瑞马唑仑或阿片类药物过量的残留效应的患者中，间歇性静脉给药氟马西尼0.3 mg两次和纳洛酮0.04 mg四次。然而，患者仍然昏迷，格拉斯哥昏迷量表评分为3分。于是迅速进行了脑部CT，没有发现脑出血或急性缺血性梗死的证据。随后被转移到重症监护室（ICU）进行进一步观察。

ICU的一名神经科医生进行了神经系统检查，但没有发现任何异常结果。术后第二天，进行了脑磁共振成像和脑电图检查，结果均正常。因此，颅内异常、脑血管事件和癫痫发作被排除为昏迷的潜在原因。然后咨询了一位精神科医生，他们建议在为她提供支持性治疗的同时等待。

在36个小时没有反应后，ICU的一名护士突然听到病人说“我很冷”，并出现昏昏欲睡的情况。在48小时没有反应的情况下，她睁开眼睛并能遵循口头命令。康复后，患者对手术没有记忆，但记得在ICU时听到3次噪音，使她无法入睡。患者被转移到普通病房，其余住院时间无异常。患者出院，无任何神经系统并发症。

患者发生了什么？怎么回事？

02

影响苏醒的原因

术后苏醒延迟是指全身麻醉停止给药后90 min，排除脑血管意外，患者仍然意识不清，即指令动作、定向能力和术前记忆未恢复等，导致脱机困难，增加术后风险。该患者苏醒后又陷入昏迷。

1. 患者因素

（1）年龄

高龄患者：由于中枢神经系统功能随年龄退行性下降，老年患者对神经活性药物耐受性下降，应用常规浓度或剂量的麻醉药就可能引起老年患者中枢神经系统剧烈反应，因此对老年人的麻醉药用量要视身体状况适当减量。咪达唑仑的重复应用导致活性代谢物的蓄积，可能出现长时间的镇静作用；抗胆碱药物也会增加术后嗜睡，归因于麻醉剂引起的脑胆碱能活性的降低。密切监测麻醉深度、神经肌肉阻滞、避免使用苯二氮类药物、 应用非甾体镇痛药和区域阻滞替代阿片类药物等都是预防老年患者苏醒延迟的措施。

（2）合并疾病：

①肝脏疾病：静脉麻醉药物的主要代谢器官是肝脏，如严重肝损害或老年患者肝药物代谢酶活性下降，药物半衰期延长，增加麻醉药物蓄积风险；

②肾脏疾病：肾功能退行性下降，间接影响了肾脏对药物的排泄；术前禁饮禁食造成脱水，麻醉时老年患者因于有效血容量不足以及外周血管弹性调节功能下降造成血流动力学紊乱，加之围术期因顾忌老年患者心功能倾向于限制液体入量，加重了有效血容量的不足，术中出现少尿甚至无尿，影响静脉麻醉药物代谢和排泄，导致药物的蓄积或残留。

③肺部疾病：肺泡通气不足、肺组织通气血流比值失调引起低氧血症是苏醒延迟的常见原因。另外，严重肺部疾病降低了吸入麻醉剂的洗出能力，苏醒速度直接与肺泡通气有关。

④心脏疾病：充血性心力衰竭和心输出量减少会延长嗜睡，因此并存心脏和肺部疾病时需要调整麻醉药物剂量，以防止药物过量和术后迟醒。

（3）认知功能障碍：颅内压增高、脑缺血或出血、 心理或精神障碍等中枢神经系统结构紊乱均可引起术后嗜睡。老年慢性精神分裂症患者通常长年服用多种抗精神病药物，很可能致苏醒延迟；患有抑郁症并服用单胺氧化酶抑制剂或选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂的患者可能会与静脉制剂发生严重的药物相互作用，从而导致高血压或低血压和术后昏迷；唐氏综合征或智力迟钝的患者可能易晚醒。危险因素包括年龄＜21 岁、男性和应用咪达唑仑剂量＞0.032 mg/kg者，特别是与丙泊酚联合使用的患者。

（4）癫痫和卒中：

脑损伤后癫痫发作并不罕见，手术干预后可能出现，抗癫痫药物长期服用降低神经肌肉阻滞剂的反应，因此有癫痫病史的患者术后可出现苏醒延迟。高血压、吸烟、糖尿病、肥胖等会增加卒中的易感性，术中一旦发生易出现苏醒延迟。卒中可能发生在颈动脉内膜剥脱术后，由小血栓或空气栓塞造成，这种并发症可通过术中脑氧饱和度监测确认， 通常首发表现为苏醒延迟。

2. 药物因素

（1）静脉麻醉药物的代谢模式：多为房室模型，由于血脑屏障，脑组织对亲脂性药物属于“中央室”，对非亲脂性药物属于“外周室”。“中央室”血药浓度下降，低于最低有效血药浓度，患者苏醒；反复或持续静脉输注均加剧亲脂性药物在“外周室”蓄积，更易因二次释放而出现延迟性呼吸抑制。

（2）给药过量：是苏醒延迟最常见的原因。老年人因各器官退行性变化，对麻醉药敏感性增加，代谢降低，最易因麻醉药相对过量引起苏醒延迟；其次蒸发器没有正确校准，可能会产生比所认为的吸入剂更高的剂量；肝、肾衰竭或低体温使药物代谢率下降致药物蓄积而出现苏醒延迟。

（3）患者对麻醉药的易感性：如重症肌无力患者应用非去极化肌松药具有较长的作用时间，诱导时此类肌松药要酌减。

（4）其他药物的增强作用：预先服用镇静类药物， 如苯二氮类、单胺氧化酶抑制剂、选择5-HT再摄取抑制剂、酒精等，可增强麻醉和镇痛药物对中枢神经系统的抑制作用。非去极化肌松剂的作用可通过药物如氨基糖苷、锂、钙通道拮抗剂和利尿剂来增强。

（5）麻醉药类型和持续时间：麻醉镇静药和阿片类等亲脂性静脉麻醉药的蓄积及残留是静脉全身麻醉术后苏醒延迟的主要原因。高龄或肝肾疾病可延长经肝代谢或肾排泄的药物作用；吸入麻醉药起效速度与血气溶解度呈负相关，与肺泡通气呈正相关，吸入剂的呼出速度直接与肺泡通气有关，而通气不足可能会延迟其呼出，血气溶解度越低，消除速度越快；残 存的肌松作用不会导致苏醒延迟，但长时间的肌肉松弛可能与苏醒延迟无法区别。

（6）局部麻醉药的反复使用：特别是在血管区域反复使用局部麻醉药，会导致毒性反应，表现为嗜睡、 癫痫发作和心搏骤停。

（7）大量输液：晶体液在输注后迅速从血管移至软组织间隙，如气道、肠壁和肺，肺部手术后肺水肿与大量补液有关，也会导致术后苏醒延迟。

3. 手术因素

（1）手术时间：手术时间较长，麻醉时间也相应延长，通过对中枢及外周的双重影响而削弱机体的体温 调节作用，导致术后苏醒延迟。

（2）神经外科干预可能与术后嗜睡有关：对接受脊柱或颅内手术患者的比较表明，接受开颅手术切除大肿块病变的患者比接受脊柱手术或只有小肿块病变的患者苏醒得更慢；动静脉畸形的偶然破裂可引起脑出血和延迟苏醒；接受脑深部电刺激的肌张力障碍患者有近70%出现苏醒延迟，是由于肌张力障碍时麻醉增强了对苍白球信号输出的抑制，从而抑制了苍白球-丘脑-皮质回路或腹侧苍白球向间隔-海马系统的信号输入。沙滩椅的手术体位与脑灌注减少和脑缺血有关，建议应在耳廓水平测量血压并使用脑氧监测。

4. 代谢因素：

术中低或高血糖，电解质紊乱（低或高钠血症、低钾血症） 酸碱平衡紊乱均可导致苏醒延迟；甲状腺功能减退症可表现为苏醒延迟而被首次诊断。术中低体温，尤其对于老年患者，体温调节能力下降，药物代谢速度减慢。

5. 罕见原因：

其他原因还包括静脉渗透，如皮下瑞芬太尼的积累；拔牙全身麻醉后发生精神源性昏迷引起苏醒延迟

03

原因分析

综合以上来看导致患者出现昏迷的不一定是上面所述的原因。由于各种原因，包括药理学、代谢和神经学原因，患者在全身麻醉后可能无法迅速恢复意识，这种情况很少见。偶尔，由于过量或复发，残留麻醉药物可能会延迟麻醉苏醒，但给予拮抗药物很快也会苏醒。也有非药物原因，如癫痫发作、中风，以及极少数情况下的心因性疾病。当所有其他器质性原因都被排除后，心因性昏迷可以被诊断为病因。当病人在麻醉后未能恢复意识时，麻醉医生很难立即怀疑心因性昏迷，因为这种情况很少发生，而且在评估结束时才能诊断出来。

心因性昏迷的机制和原因知之甚少。既往病例涉及女性，接受全身麻醉，接受头部或颈部手术，患有精神疾病，并将压力作为诱发因素。心因性昏迷有区别于真正昏迷的特征。就像我们的病例一样，患者紧闭双眼，始终向上或向下看。在手跌落试验中，心因性昏迷患者表现出避免手跌落。此外，眼睛或热量检查的结果通常并不异常，如果有神经问题，情况就会如此。在大多数情况下，即使在昏迷状态下，自我呼吸也得到了充分的保护。患者一般在3-48小时内自行恢复意识，无需任何特殊治疗。

本例中患者在全身麻醉后苏醒，但在出PACU不久后陷入昏迷。据报道，当氟马西尼的血药浓度降低时，在使用氟马西尼逆转瑞马唑仑后重新给药有效。本例病人在手术室未给予氟马西尼的情况下苏醒，并在到达PACU时保持警觉。由于氟马西尼和纳洛酮给药无效，因此可以排除麻醉药物残留效应导致的再释放是昏迷的原因。正如我们的案例，另一名患者据报道在手术后立即完全醒来，但几个小时后再次失去知觉。此后，她接受了3次全身麻醉，每次都发生了心因性昏迷。因此，在有心因性昏迷病史的患者中，麻醉后有可能反复发作。

在围手术期意识水平下降可能与活动减退性谵妄相混淆，尤其是在老年患者中。在活动减退性谵妄期间，脑电图随着意识水平接近昏迷而减慢。本例病人被确定为心因性昏迷，没有经历过活动减退性谵妄，因为她的脑电图是正常的，而她是昏迷。此外，患者似乎经历了显著的心因性负担，如她因不受控制的焦虑、失眠和躯体症状而服用的许多精神病药物所示。

心因性昏迷的治疗在很大程度上是有限的，减轻病人和照顾者的焦虑与支持性治疗。临床医生不应重复刺激以唤醒患者。焦虑被认为是心因性昏迷的一个促成因素，因此更多的有害刺激可能会导致患者更大的焦虑，甚至延迟恢复。抗焦虑药，如劳拉西泮，已被建议用于恢复。在这方面，目前的情况是独特的，因为瑞马唑仑，短效苯二氮卓类药物，用于维持麻醉。在先前的心因性昏迷病例中使用了各种麻醉剂，包括七氟烷、异氟烷、丙泊酚和硫喷妥钠。麻醉剂类型与心因性昏迷的发生率之间似乎没有相关性。

总之，心因性昏迷可能麻醉后意识恢复延迟的罕见原因。其病因学知之甚少，发病率低，使其难以诊断。麻醉医师应考虑这种罕见的情况下，病人不明原因的延迟从麻醉中出现。适当的检查和治疗可以改善患者的预后。

参考文献：

[1]Kim, SH, Kim, KM, Lim, YH, et al. Psychogenic coma after general anesthesia with remimazolam and remifentanil -a case report. KOREAN J ANESTHESIOL. 2022; 75 (5): 449-452.

[2]阚敏慧,范隆,葛明非等.全身麻醉术后苏醒延迟的原因及处理策略[J].北京医学,2020,42(07):657-659.DOI:10.15932/j.0253-9713.2020.07.016.

编译 | 赵博

审核 | 钟巍