减少45%认知衰退！阿尔兹海默口服小分子新药Blacamesine，有望2024年提交上市

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2023年12月19日，Anavex Life Sciences（简称“Anavex”）宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)支持口服阿尔茨海默病（AD）新药blarcamesine在欧盟提交上市许可申请。

Anavex预计将于2024年在欧盟提交申请；倘若获批，blarcamesine将在所有欧盟成员国国家上市销售。

关于Blacamesine

Blarcamesine（ANAVEX2-73）为靶向Sigma-1的口服小分子激动剂，可有效改善神经元细胞内线粒体活化水平并改善神经炎症。临床前研究证明了其对线粒体功能障碍和神经炎症的有益作用，具有阻止和/或逆转AD病程的潜力；动物模型中表现出抗惊厥、抗遗忘、神经保护和抗抑郁特性，表明出治疗其他中枢神经系统疾病（包括癫痫）的潜力。

由于单克隆抗体需要通过PET或脊髓穿刺测量淀粉样蛋白的最低阈值，导致只有一小部分AD患者有资格接受治疗；而blarcamesine只需要医生诊断评估，潜在人群更加广泛。

目前，ANAVEX2-73已完成针对AD的2a期和2b/3期临床试验，针对帕金森病痴呆的2期概念验证研究，以及针对成年Rett综合征患者的2期和3期研究。

2022年12月，公司宣布ANAVEX2-73在一项509名患者参与的IIb/III期试验中达到了主要终点和关键次要终点。

研究显示：与安慰组相比，接受治疗的患者中，超过84%的ADAS-Cog评分下降了0.50分及以上。通过ANAVEX2-73治疗改善认知的患者，ADAS-Cog认知评分平均下降了4.03分。ANAVEX2-73治疗改善功能的可能性提高了167%，ADCS-ADL评分变化增加了3.5分及以上，表明ANAVEX2-73在AD患者身上明显的改善。

与安慰剂相比，用ADAS-Cog测量的ANAVEX2-73治疗组在统计学上显着减少了45%的认知衰退，ANAVEX2-73还达到了临床认知和功能临床衰退减少的次要终点，平均评分下降了0.42分。

此外，药物还显示出良好的耐受性和安全性；治疗紧急不良事件（TEAE）的发生率与安慰剂组类似，其中头晕最为常见。开放标签扩展研究ATTENTION-AD将在96周内继续评估该药物的疗效及安全性。

关于Sigma-1药物

正常情况下，sigma-1(σ-1) 受体定位于线粒体相关的内质网膜MAM上，形成钙离子敏感的带有Bip 的分子伴侣结构; 在特异性激活剂，如可卡因、镇痛新的作用下，σ-1 受体与BiP 分离，转移至细胞其他位置，通过调节内质网上的IP3 受体、NMDA 受体、多巴胺受体或钠、钾、钙离子通道，影响细胞TCA 循环及ATP 的产出，调节氧化应激和线粒体功能，调节多种神经递质的分泌，如谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等。

σ-1受体调节AD 发生发展的可能机制主要有以下假说：

(1) 降低Aβ 毒性，保护神经元

σ-1 受体可促进浆膜脂质筏重构，抑制Aβ 纤维蛋白形成;抑制Aβ25-35 诱导的海马神经元内Aβ1-42 的再生成; 调节海马体NMDA受体钙离子流，降低NMDA 受体相关的神经毒性; 调节内置网膜上IP3受体及浆膜上钙离子通道，稳定胞内钙离子负荷，调节氧化应激和线粒体功能，保护神经元;强化脂筏相关的神经营养因子如EGF、NGF、BDNF 的效应及NGF 介导的PLCγ-DAG-PKC、Ras-Raf-MEK-ERK及PI3K-Akt-mTOR 信号通路，减轻Aβ 毒性，促进海马神经元生长; 调节凋亡基因Bax、Bcl-2 的表达和半胱氨酸蛋白酶caspase-3 的水平，抑制神经细胞凋亡; 稳定小胶质细胞，维持脑内促炎-抗炎介质的稳态，保护神经元。

(2) 抑制Aβ 诱导的Tau蛋白过度磷酸化

σ-1 受体激活剂可通过阻断P( Ser473) Akt /Akt 比值的下降，下调激酶GSK-3β水平，减轻Aβ 诱导的Tau 蛋白过度磷酸化，维持神经元骨架蛋白稳定性，抑制神经纤维缠结形成，维护神经功能。

(3) 调节递质分泌

σ-1 受体激活剂可提高额叶皮质/海马体乙酰胆碱和谷氨酸递质水平，缓解Aβ 引起的胆碱能和谷氨酸能神经元信号传导系统功能的紊乱，改善认知功能障碍。如果缺乏σ 受体的作用，Aβ 会更易影响胞内的脂质代谢，免疫反应，细胞骨架网络，ER 膜以及神经轴突的功能，加速神经元变性; Aβ 引起的氧化应激也更易影响神经元的存活，从而促使阿尔茨海默病的发生。

据不完全统计，目前正开发用于AD适应症的Sigma-1药物约7种。

关于Anavex

Anavex是一家上市生物制药公司，致力于开发治疗神经退行性和神经发育障碍的新型疗法，包括阿尔茨海默病、帕金森病、雷特综合征和其他中枢神经系统 (CNS) 疾病、疼痛和各种类型的癌症。

公司利用专有的SIGMACEPTOR药物发现平台，开发具有新作用模式的小分子候选治疗药物。

关于AD

AD是一种常见于老年人的神经退行性疾病；痴呆可分为变性病痴呆和非变性病痴呆，据WHO统计，阿尔茨海默症是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，主要症状为进行性认知障碍和记忆功能减退等。

人口老龄化背景下痴呆及轻度认知损害患者数将持续增加，截至2018年全球约3310万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿。

2016-2030E全球阿尔茨海默症发病人数

据Frost & Sullivan数据，2020年中国AD患者数为1250万人，预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，年复合增长率达4.7%。1990年AD的死亡顺位处于第10位，20年后已跃升至第5位。

2016-2030年中国阿尔茨海默病患病人数与CAGR

AD病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。患者中普遍存在神经元丢失、突触障碍、胞外Aβ沉积形成淀粉样斑块、异常磷酸化Tau蛋白形成胞内神经元纤维缠结。目前致病机制主要存在三大主流假说：

• Aβ类淀粉样蛋白级联假说：Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶降解生成。在淀粉样途径中，APP被BACE剪切产生sAPPβ蛋白，sAPPβ蛋白被γ-secretase继续剪切，生成包括Aβ1-42、Aβ1-40等Aβ多肽并释放到胞外，最终聚集形成淀粉样蛋白斑，导致AD发生。

渤健的Aducanumab、lecanemab和礼来的Donanemab都是靶向Aβ淀粉样蛋白的AD药物，为Aβ假说提供坚定支撑。

三款药物临床有效性和安全性对比

• Tau蛋白异常磷酸化假说：病理状态下，胞内Tau蛋白过度或异常磷酸化使其丧失促微管组装的生物学活性，微管解聚、轴突运转出现障碍，进而引起神经细胞的凋亡，导致AD发生。

• 胆碱能假说：该假说认为AD产生是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因。

目前胆碱能学说主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等，代表产品包括有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等，综合来看只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展，阿尔兹海默症患者急需新机制疗法。

我国于2019年批准上海绿谷制药开发的甘露特钠，是国际首个靶向脑—肠轴的阿尔兹海默症治疗新药；通过修复肠道微生物菌群，使紊乱的代谢物正常化，减少外周免疫细胞向大脑的浸润，解决神经炎症，减少Aβ沉积和tau磷酸化，最终改善认知功能。III期临床数据显示，36周给药后，给药组ADAS-Cog12评分相比安慰剂组改善2.54分，差异显著。

此外，随着GLP-1等新靶点相关药物的研发以及疫苗、聚焦超声，脑深部电刺激术，干细胞治疗，基因治疗等新兴治疗技术手段的不断发展和应用，将为阿尔兹海默症患者的治疗带来新思路。

参考资料

1、公司官网

2、金佳利.Sigma-1受体与阿尔茨海默病关系的研究进展[J].同济大学学报：医学版, 2015(5):4.DOI:10.16118/j.1008-0392.2015.05.028.

3、中信建投、西南证券

4、公众号：医思视界、药时代

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