Angew：首例咔唑类化合物的位点选择性C-H官能团化反应

导读

美国德克萨斯理工大学Haibo Ge与印度理工学院Debabrata Maiti课题组首次报道了一种钯催化咔唑类化合物的直接C-H烷基化和酰化反应，其中使用降冰片烯（NBE）作为瞬态导向介导（transient directing mediator）。值得注意的是，该策略涉及一种六元钯环中间体的形成，这是Pd/NBE反应领域中利用六元钯环中间体参与反应的第一个例子。文章链接DOI：10.1002/anie.202303110

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

碳-碳键的构建是有机化学领域中一个核心的课题。Catellani反应是1997年所开发的一种钯催化体系，代表了一种构建碳-碳键的独特且强大的策略（Scheme 1a）。由于降冰片烯作为邻位瞬态导向介导，该反应涉及C-H键活化，能使芳基碘化物在一步反应中进行双重官能团化和三重官能团化反应，具有优异的位点选择性。在过去的二十年里，化学家们在这一领域已取得了相当大的进展。最初，此类反应常使用芳基碘化物作为底物，后来一系列芳基溴化物、三氟甲磺酸酯和硼酸酯也均可作为有效的底物。最近，底物范围进一步被扩展至烯基三氟甲磺酸酯和溴化物，能以高效的方式实现烯烃的双重官能团化反应。并且，化学家们还实现了导向基团促进(杂)芳烃的C-H钯化途径（Scheme 1b），并进一步扩展到非导向模式（Scheme 1c）。值得注意的是，该过程可实现双重C-H键官能团化反应。最近，化学家们还报道了在导向基团协助下，实现了烯烃的位点选择性C-H官能团化反应，进一步拓宽了底物的范围。从机理上讲，上述所有反应都依赖于五元钯环中间体的形成，该中间体可导向邻位上的C-H官能团化反应。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

咔唑生物碱起源于芸香科，具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗癌、抗惊厥、抗糖尿病、抗炎、抗氧化和抗精神病等特性（Figure 1）。同时，由于咔唑结构的高热稳定性和化学稳定性以及优异的给电子和电荷传输性质，咔唑衍生物在光致发光和电子材料领域得到了广泛的研究。因此，咔唑衍生物的合成引起了合成有机、药物化学和材料科学界的极大关注。在合成咔唑衍生物的各种方法中，游离NH-咔唑的直接C-H官能团化是最为有效的方法，无需预先引入任何额外的官能团，并且避免了繁琐的保护/脱保护的过程。利用C3-位的富电子性质，通过亲电芳香取代（EAS）型过程，在该位点上已实现了NH-咔唑的直接C-H官能团化反应。不幸的是，NH-咔唑在其它位点的选择性官能团化极具挑战。美国德克萨斯理工大学Haibo Ge与印度理工学院Debabrata Maiti课题组首次报道了一种利用六元钯环中间体介导的钯/降冰片烯催化NH-咔唑的选择性C1-烷基化和酰化反应（Scheme 1d）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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首先，作者以咔唑1a与1-溴丁烷2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Pd(OAc)2（10 mol%）作为催化剂，NBE（3 eq.）作为配体，KOPiv（2 eq.）作为碱，水作为助溶剂，在MeCN溶剂中50 oC反应24 h，可以94%的收率得到产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对烷基溴底物2的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列一级烷基溴均可与1a顺利反应，获得相应的产物3a-3j，收率为63-94%。值得注意的是，该反应具有出色的官能团兼容性，如环丙基、氰基、醚、硝基、苯基、三氟甲基、卤素、羟基等，均与体系兼容。其次，芳基溴衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物3k-3l，收率为58-62%。

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紧接着，作者对咔唑底物1的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当底物1中的芳基上含有-OMe、-Me、-卤素与-Ph时，均可与nBuBr顺利反应，获得相应的产物3m-3u，收率为50-96%。其次，二取代的咔唑底物，也与体系兼容，获得相应的产物3v-3x，收率为51-88%。

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基于相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 2）。首先，在碱的存在下，钯催化剂与咔唑进行配体交换，生成中间体A。中间体A经NBE插入后，生成中间体B。其次，中间体B经位点选择性的C-H钯化，生成关键性的六元环中间体C。值得注意的是，C-H键的直接活化和六元钯环中间体C的形成是速率决定步骤。随后，中间体C与烷基溴经氧化加成，生成钯(IV)中间体D。中间体D经进一步的还原消除，生成钯(II)中间体E。值得注意的是，由于中间体C或D的还原消除，降冰片烯偶联的副产物6在反应中被分离，进一步支持环钯中间体C的存在。最后，中间体E经释放NBE以及配体交换，从而获得所需的产物3，并再生活性的钯催化剂，以完成催化循环的过程。

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此外，作者发现，通过对反应条件的稍微改变后，一系列咔唑衍生物还可与芳香族酸酐进行选择性C1-酰化反应，获得相应的产物5a-5f，收率为76-92%（Scheme 4）。值得一提的是，这项研究是在钯催化降冰片烯促进导向或非导向C-H键官能团化策略下发生酰化反应的第一个报道例子。反应的机理类似于上述的烷基化机理。

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总结

美国德克萨斯理工大学Haibo Ge与印度理工学院Debabrata Maiti课题组首次报道了一种钯催化咔唑类化合物的直接C-H烷基化和酰化反应，其中使用降冰片烯（NBE）作为瞬态导向介导。同时，该策略无需使用外部导向基团，具有底物范围广泛、官能团兼容性高、位点选择性优异等特点。从机理上讲，反应涉及一种关键性的六元钯环中间体，为未来设计远程C-H功能化反应开辟了道路。考虑到咔唑骨架在生物活性分子和有机材料中的广泛存在，这种新发展的方法有可能在化学和材料科学界得到广泛的合成应用。

文献详情：

Mazen Elsaid, Robbie Ge, Chong Liu, Debabrata Maiti*, Haibo Ge*. Site-Selective C–H Functionalization of Carbazoles. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202303110

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