GOLD 2024 重磅更新 | 慢阻肺病急性加重风险管理再添新证！

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慢阻肺病急性加重风险的管理

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近期2024版慢性阻塞性肺疾病（下文简称慢阻肺病）诊断、治疗和预防全球策略报告（GOLD 2024）[1]重磅发布，受到呼吸领域临床医生的广泛关注。基于 GOLD 2023着重强调急性加重临床相关性的ABE新分组及治疗策略，GOLD 2024结合最新循证证据，进一步优化了慢阻肺病急性加重高风险人群的 评估和管理。本期我们针对这一点进行详细解读！

一

GOLD 2024 慢阻肺病初始评估体系优化

初始综合评估沿用ABE分组

GOLD 2023 首次提出慢阻肺病初始综合评估的ABE分组[2]，即基于既往急性加重史（每年发生≥2次中度急性加重或发生≥1次导致住院的重度急性加重）将原 C、D组合并为E组，以期不依赖于症状水平识别急性加重高风险患者，突出急性加重的临床相关性。今年GOLD 2024仍维持这一推荐[1]（图1），这也表明，以既往急性加重史评估的未来风险仍是慢阻肺病临床管理的重中之重。

图 1. GOLD ABE 评估工具 [1]

新增血嗜酸性粒细胞计数为初始评估项之一

在沿用慢阻肺病ABE初始评估框架的基础上，GOLD 2024新增血嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）计数作为初始评估指标之一，与气流阻塞程度、症状性 质和程度、既往中重度急性加重史以及共患病共同列入慢阻肺病初始评估体系[1]。

GOLD 2024 指出，慢阻肺病患者平均血EOS计数较正常人升高，较高的血 EOS计数与肺部EOS计数及气道2型炎症标志物的表达升高相关，尽管其与肺部/气道2型炎症标志物之间并不严格一致[1]。这也表明伴2型炎症特征的慢阻肺病日益受到关注。

慢阻肺病气道2型炎症的形成可能与患者固有免疫和适应性免疫相关[3]。随着过敏反应和T细胞极化，辅助型T细胞2（Thelper 2 cell，Th2）产生白细 介素（Interleukin，IL）-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子[3]。其中，IL-4和IL-13被认为是2型炎症的关键驱动因子[4]，IL-4促进Th2细胞分化和B细胞活化，IL-13与杯状细胞增生和黏液分泌增加相关，二者协同促进B细胞类别转换和IgE生成[5]。此外，2型固有淋巴细胞（ILC2）也被证实可分泌细胞因子IL-5和IL-13参与2型炎症反应。2型气道炎症最终可导致慢阻肺病患者气道屏障破坏、气道重构和纤维化、肺气肿、黏液高分泌及黏液栓形成等多种严重后果[3]。

临床多项研究发现，血EOS增多与慢阻肺病未来急性加重风险的升高密切相关[6,7]。在吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）使用率较低的患者中，血EOS水平更高的轻中度慢阻肺病患者第一秒用力呼气容积（FEV 1 ）下降更快。即便在未患慢阻肺病的年轻人中，血EOS计数较高也与随后发生慢阻肺病的风 险增加相关[1]。

因此，血EOS作为气道2型炎症的指征之一，不仅是慢阻肺病患者未来风险的 重要预测因子，也是预测ICS治疗反应性并指导ICS使用的重要生物标志物。

二

GOLD 2024急性加重高风险人群的优化管理

急性加重高风险患者的治疗路径未改变

整体上，GOLD 2024针对急性加重高风险患者的治疗路径与GOLD 2023基本 一致：

初始治疗：E组急性加重高风险患者初始治疗推荐双支气管舒张剂，即长效 β 2 受体激动剂（LABA）联合长效抗胆碱能药物（LAMA）治疗，当血EOS≥300/μL，考虑在双支气管舒张剂基础上联合 ICS 治疗（图 2）。

图 2. 慢阻肺病稳定期初始药物治疗[1]

*单一吸入装置可能较开放使用多个吸入装置更为便捷和有效；单一吸入装置可改善治疗依从性急性加重指每年急性加重次数；mMRC：改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷；CAT：慢阻肺病患者自我评估测试。

随访治疗：慢阻肺病初始治疗后仍存在急性加重的患者，根据当前治疗方案 及血EOS水平，参照急性加重随访治疗路径调整（图3）。

图 3. 慢阻肺病稳定期急性加重路径随访药物治疗[1]

*单一吸入装置可能较开放使用多个吸入装置更为便捷和有效；单一吸入装置可改善治疗依从性

**肺炎及其他潜在不良事件考虑停止使用ICS。血EOS≥300/μL者降级ICS可能与发生急性加重相关

新增降低急性加重风险药物的新证据

尽管含ICS治疗可以降低慢阻肺病急性加重风险，但仍有30%~40%的慢阻肺病患者在接受三联疗法的情况下出现中度或重度急性加重的情况[4]。为进一步解决未被满足的临床需求，有多种针对2型炎症的生物制剂在开发中。其中，靶向IL-4受体亚基α（IL-4Rα）的单克隆抗体度普利尤单抗，因其三期临床研究（BOREAS研究）的突破 性结果，被GOLD 2024纳入引用：在伴有慢性支气管炎、基线血EOS≥300/μL且仍有急性加重史的慢阻肺病患者中，应用全人源性抗IL-4Rα单克隆抗体度普利尤单抗可以显著降低急性加重，提升FEV 1 ，改善症状和健康相关生活质量[1]。

BOREAS研究是于2019年5月至2022年2月期间在24个国家275个研究中心进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究旨在评估度普利尤单抗治疗伴2型炎症的中重度慢阻肺病患者的疗效、安全性和耐受性[8]。

研究发现，度普利尤单抗组相较于安慰剂组，中重度急性加重年发生率显著降低 达30%（RR：0.70，95%CI：0.58-0.86，P<0.001）（图4）[8]。

图 4. 度普利尤单抗组与安慰剂组调整后中重度急性加重年发生率

本研究纳入患者为当前或既往吸烟(≥10包/年），年龄40~80岁，确诊慢阻肺病至少12个月。患者吸入支气管舒张剂后FEV 1 （第一秒用力呼气容积）/FVC（用力肺活量）<0.70，FEV 1 占预计值%为30% ~ 70% ，mMRC≥2分。患者在随机分组前曾接受ICS/LABA/LAMA三联治疗（如不耐受ICS治疗，则使用LABA/LAMA治疗）至少3个月，且至少曾接受1个月稳定剂量治疗，筛选前一年内发生过≥2次中度或≥1次重度急性加重。主要研究终点为中重度急性加重年发生率。

治疗第12周，度普利尤单抗组较安慰剂组吸入支气管舒张剂前FEV 1 自基线改善平均值达160mL，超出安慰剂组达83mL（95%CI：42-125，P<0.001）， 且疗效持续至治疗第52周（图5）[8]。

图5. 度普利尤单抗组与安慰剂组治疗后慢阻肺病患者FEV 1 持续改善情况[8]

基于上述亮眼的研究结果，GOLD 2024在引述中表示，这一发现对临床实践的变革具有潜在的重要价值，有待进一步研究确认。

《新英格兰医学杂志（NEJM）》述评也指出，BOREAS研究结果开启了慢阻肺病患者治疗新纪元，将为慢阻肺病患者提供更为有效的创新治疗方案[9]。

总 结：

GOLD 2024更新进一步肯定了急性加重风险的识别与管理在慢阻肺病临床诊疗中的重要意义：

1. 初始综合评估体系沿用ABE分组，强调急性加重的临床相关性；

2. 将血EOS计数纳入初始评估体系，用以识别气道2型炎症、评估未来风险、 预测ICS反应性并指导应用；

3. 基于既往急性加重史、血EOS水平制定急性加重高风险患者初始和随访药 物治疗方案，在其他潜在减少急性加重的药物部分新增BOREAS研究结果概述， 为慢阻肺病急性加重风险优化管理提出新的可能。

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参考文献

1.Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2024 Report.

2.Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2023 Report.

3.Brightling C, Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine[J]. Eur Respir J. 2019 Aug 1;54(2):1900651.

4. 夏蓉,孙鹏,姚欣 .慢性阻塞性肺疾病 2 型炎症相关研究进展[J]. 中华健康 管理学杂志,2023,17(4):311 -315.

5.Estrada RA, Maselli DJ, Anzueto AR. In COPD with type 2 inflammation despite inhaled triple therapy, dupilumab safely reduced exacerbations[J]. Ann Intern Med. 2023 Sep;176(9):JC102.

6. 汪雅婷 ,梁瀛 . 嗜酸粒细胞增多表型慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展 [J]. 国际呼吸杂志,2022,42(14):1091 - 1096.

7. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 , 中国医师协会呼吸医 师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会 . 慢性阻塞性肺疾病急性加重高风 险患者识别与管理中国专家共识[J]. 国际呼吸杂志,2022,42(24):1845 - 1863.

8.Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, et al. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts[J]. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):205 -214.

9. Agusti A. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):274 -275.

声明：度普利尤单抗尚未获批慢阻肺病适应症， 目前在中国仅批准用于治疗 6 个月及以上中重度特应性皮炎（AD）和成人中重度结节性痒疹（PN）和12岁以上哮喘。

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