“伪装者”之套细胞淋巴瘤与弥漫大B淋巴瘤鉴别

作者 | 李雨婷 黄薇

单位 | 浙江省肿瘤医院

前 言

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤型。大B细胞淋巴瘤的诊断依赖于临床、病理和检验实验室的详细综合检查合评估。组织和骨髓样本除形态学特征之外，对淋巴瘤的准确分类需要特殊检查，包括免疫组化、流式细胞术、荧光原位杂交（FISH）和分子检测。

案例经过

患者，女性，51岁，因“发现左侧腹股沟肿物6月余，确诊恶淋10余天”为主诉入院。于2023-03-26就诊于外院行左侧腹股沟淋巴结切除术，免疫组化结果：CD19（+），CD20（+），CD3（-），CD21（残存破碎的FDC网+），CyclinD1(+)，CD5（+），Ki-67（80%+），CD10（部分+），MUM1（-），CD30（-），Bcl-2（+，90%），Bcl-6（+，80%），C-Myc（+，60%），P53（-），ALK（淋巴瘤）（-）。TdT（-）。原位杂交：EBER（-）。符合母细胞性套细胞淋巴瘤，患者为求进一步诊治来我院，拟 “非霍奇金淋巴瘤”收住入院。

DAY1

生化：丙氨酸氨基转移酶：169 ↑U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：407 ↑U/ L，总胆红素：85.3 ↑μmol/L，直接胆红素：78.0 ↑μmol/L，C-反应蛋白：43.38 ↑mg/L。

肿瘤标记物：糖类抗原50:275.00↑IU/mL,糖类抗原199：119.00↑IU/mL。

白细胞：5.8×10∧9/L，血红蛋白: 131g/L，血小板:235x10∧9/L，淋巴细胞:1.1x10^9。

骨髓涂片：片中形态欠规则幼稚样淋巴细胞比例约占6%,偏小，结合临床，可符合套细胞淋巴瘤细胞骨累及表现。

DAY2

骨髓流式免疫分型：可见CD5-CD10-B细胞异常克隆，FSC和SSC均中等，占总白细胞4.9%，CLL积分：0分。

免疫表型如下：

阳性表达：CD19/FMC7/CD79b/Kappa/CD20/CD200/CD81

部分或弱表达：CD38。

阴性表达：CD5/CD23/IgM/CD22/Lambda/CD11c/CD103/CD25/CD10/CD43。

流式结果和经典型套细胞淋巴瘤免疫表型不符

DAY3 FISH

非典型套细胞淋巴瘤？

DAY4病理结果

腹股沟淋巴结穿刺活检：免疫组化2333471-1片:CD5(+,散在分布)、CyclinD1(+~++,30%)、SOX11( -)。备注：该病例原单位bcl-2、C-myc、bcl-6、Ki67、CyclinD1免疫组化呈高表达。高侵袭性B细胞淋巴瘤(符合弥漫大B细胞性淋巴瘤伴CyclinD1异常表达)。

胃镜病理：免疫组化:202336154-1片:CD20(+)、CD3(-)、CD21(弱+)、Ki-67(+,90%)、CD19(+)、PAX5(+)、CD5(-)、CD23(-)、CD10(+)、bcl-6(+)、Mum-1(+)、bcl-2(+)、c-Myc(+,40%)、CyclinD1( -)、CD30(-)、CD38(弱+)、EBER(-)、CK(-)。备注：首先考虑弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCB型）

最终纠正诊断：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤 ）

案例分析

淋巴瘤的治疗方案和肿瘤分型密切相关，因此其诊断重要性不言而喻，有时候需要争分夺秒。本案例患者外院诊断母细胞性套细胞淋巴瘤如果不加以鉴别诊断，会严重影响该病人的治疗和预后。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，通常表达CD5和SOX11，95%以上患者伴有CCND1基因重排并导致细胞周期蛋白（Cyclin D1）细胞核内高表达。

MCL病例具有独特的免疫表型，通常情况下表达CD5、泛B细胞标志物，Cyclin D和SOX11呈阳性，CD10、CD23、CD200和LEF1呈阴性。

在 MCL的诊断与鉴别诊断上，须与MCL 进行鉴别诊断的淋巴瘤有：

(1）滤泡型淋巴瘤（FL )：滤泡型淋巴瘤无增厚的套区，肿瘤性滤泡境界欠清，常"背靠背"排列。瘤细胞不规则，染色质密，常有中心母细胞。免疫表型CD10+, Bcl -2弥漫阳性，而CD5-,CyclinD1-。

(2）淋巴母细胞性淋巴瘤，需与母细胞样变型相鉴别。淋巴母细胞性淋巴瘤患者年龄较小，瘤细胞小，胞核不规则，染色质致密。免疫表型TdT +,CyclinD1-。

(3）结内边缘区B 细胞淋巴瘤，需与单核细胞样变型相鉴别。结内边缘区B细胞淋巴瘤肿瘤组织通常不完全累及整个淋巴结，主要侵犯淋巴窦、滤泡间区及滤泡周围。瘤细胞大小较一致，单核细胞样，核肾形或卵圆，胞质空亮，有浆样分化。免疫表型CD5-,CyclinD1-。

(4）小淋巴细胞性淋巴瘤／B慢性淋巴细胞性白血病，此类肿瘤细胞，胞核较规则，可见副免疫母细胞及前淋巴细胞组成的增殖中心（假滤泡）。免疫表型CD23+, Cy -clinD1-。

(5）部分CyclinD1＋的B 慢性淋巴细胞性白血病、浆细胞瘤及毛细胞白血病。以上三种病变免疫表型可存在CyclinD1的过度表达，其与MCL 的鉴别主要综合临床特点、病理组织学图像和分子遗传学机制等各方面特征。

CD5-MCL最早于1996年由Bell等报道，近年来关于CD5-MCL的报道逐渐增多，发病约站MCL的10%，CD5-MCL流式细胞术表型除CD5-外其余标记与经典型MCL一致。目前鲜见文献报道CD5-MCL临床特点与一般MCL的差异，但有报道称CD5-具有类似于惰性MCL的特征，预后往往好于CD5+MCL。

DLBCL患者中有一小部分过度表达Cyclin D1。Cyclin D1+DLBCL的患者往往都是年轻的男性，但本例患者为女性。与没有Cyclin D1表达的的DLBCL患者相比，DLBCL中Cyclin D1的表达在临床表，免疫表型，遗传畸变或存活率方面没有差异。Cyclin D1+的DLBCL与MCL的区分至关重要的，因为在预后和治疗方面存在重要的差异。

如何鉴别CD5-MCL和Cyclin D1+DLBCL成为病理学研究的难点。Ek等发现SOX11（一种神经元转录因子）在所有的MCL患者中均表达升高，包括Cyclin D1-MCL，是另外一种有用的MCL的诊断标志物。Cyclin D1+DLBCL占DLBCL病例的2.1%。它缺乏CCNDI基因重排，但是在一些纵隔大b细胞淋巴瘤病例中发现了CCDNI拷贝数增加。通过荧光原位杂交（FISH)检测IGH/CCDNI融合，可以对MCL和Cyclin D1+DLBCL进行鉴别。SOX11也可用于区分Cyclin D1+DLBCL和MCL。

心得体会

淋巴瘤的诊断和鉴别诊断充满挑战，单个检查项目往往不能完全让医务工作者做出明确肯定的决定，随着精准医疗理念的流行，从单个到全局、从细节到整体的诊疗思路愈发重要。本案例如果不加以仔细鉴别就会误诊，由此可见造血与淋巴组织肿瘤的诊断需要细胞形态学、细胞免疫表型、细胞遗传学及基因检测（MICM）综合分析的同时，也需要从业者经验以及不断学习新知识。

专家点评

包叶江 副主任技师 浙江省肿瘤医院检验科临检组长

弥漫大B 淋巴瘤与套细胞淋巴瘤是临床比较常见的淋巴瘤类型，两个淋巴瘤类型的治疗方案、预后均有明显的区别，诊断明确非常重要，病理是目前诊断的金标准。该病例初诊套细胞性淋巴瘤，但流式细胞免疫表型与典型套细胞淋巴瘤不符合，为临床医生的诊断，提供了有效的补充。最终诊断为Cyclin D1+弥漫大B淋巴瘤。通过该病例、有力的证明淋巴瘤的诊断，目前除了病理形态以外，流式细胞、FISH等检验检查项目，是非常重要的组成部分。

参考文献

[1]套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(09):735-741.

[2] 弥漫性大B细胞诊疗指南（2022年版）中国医师杂志2011年8月第13卷第8期

[3]SWERDLOW S H, CAMPO E, PILERI S A, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms [J]. Blood, 2016, 127(20):

[4]Chi young ,MD¹:Zijun Y.Xu-Monette,phD¹:Alexandar Tzankov.MD²/ Prevalence and Clinical lmplicationd of Cyclin D1Expression in Diffsue Large B-Cell Lymphoms(DLBCL) Treated With immunochemotherapy

[5]周新成.苗英.祁秀敏.邵凌波 套细胞淋 巴瘤 的临床及 病理学特征分析.中国医师杂志2011年8月第13卷第8期

[6] Bell N . King J . Sendelbach K .CD5 negative diffuse mantle cell lymphoma presenting with splenomegaly ( Abstract )[ J ]. South Med J .1996、89:S102-S103

[7] Yin CC , Medeiros LJ , Cromwell CC , et al . Sequence analysis proves clonal identity in five patients with typical and blastoid mantle cell lymphoma [ J ]. Mod Pathol ,2007,20(1):1-7. DOI :10.1038/ modpathol .3800716.

[8] Elyamany G , Alzahrani AM . Mussaed E . De Novo CD5 negative blastic mantle cell lymphoma presented with massive bone marrow necrosis without adenopathy or organomegaly [ J ]. Case Rep Hematol ,2015.2015:146598. DOI :10.1155/2015/146598.

[9]Ek S, Dictor M，Jerkeman M,，et al. Nuclear expression of the non-B-cell lineage Sox11 transcription factor identifies mantle cell lymphoma [J.] Blood,2008,111(2):800-805.

[10]Nami Yamamoto MD a , Akiko Miyagi Maeshima MD,et al.CD5-negative blastoid variant mantle cell lymphoma: a diagnostic dilemma.Received 7 January 2021; revised 16 February 2021; accepted 2 March 2021

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼