保喉+长期生存双重获益：特瑞普利单抗联合疗法用于可切除局部晚期喉癌和下咽癌，保喉率达88.9%

前言

近日，由复旦大学附属肿瘤医院的王宇教授、何霞云教授开展的首个在局部晚期喉癌和下咽癌患者中评估免疫联合诱导化疗用于保喉治疗的II期临床研究结果在国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research，IF：11.5）上发表。研究结果显示，局部晚期喉癌和下咽癌患者接受免疫联合诱导化疗（紫杉醇、顺铂联合特瑞普利单抗），之后同步放化疗及免疫（特瑞普利单抗）维持治疗，显示出强劲的保喉率和长期生存获益，3个月保喉率达88.9%，1年OS率和PFS率分别为84.7%和77.6%，为该类预后不良的患者提供了一种临床获益显著、安全可耐受、生存质量有保障的潜在新治疗选择。此前，该研究初步结果荣登2023年ASCO大会，引起广大学者广泛关注。

本文通讯作者是复旦大学附属肿瘤医院王宇教授、何霞云教授、嵇庆海教授和陆雪官教授，第一作者是复旦大学附属肿瘤医院区晓敏教授。

来源：Clinical Cancer Research官网

头颈部肿瘤是全球最常见的恶性肿瘤之一，90%患者的组织学亚型为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），其中喉癌和下咽癌占比约30%。由于发病症状隐匿，近一半的喉癌和下咽癌患者在初诊时即为局部晚期，现有标准治疗严重影响患者的生存质量，且预后较差，5年总生存率仅30%-50%。

随着头颈部肿瘤多学科综合治疗（MDT）的发展，器官功能保全的治疗策略逐渐被重视。诱导化疗（如TP/TPF方案，紫杉醇+顺铂±5-FU）联合放疗治疗可以保留患者的喉功能，提高生存质量，但严重的不良反应和急性毒性限制了该方案的应用，临床亟需更高效低毒的诱导治疗方案。

近年来，PD-1抑制剂等免疫疗法联合诱导化疗正在多个瘤种中广泛探索，有望革新局部晚期肿瘤的治疗方案。多项II期研究初步结果显示，局部晚期HNSCC患者可以从免疫联合诱导化疗新辅助治疗中获益。然而在局部晚期喉癌和下咽癌患者中，免疫联合诱导化疗保喉治疗的临床证据仍十分匮乏。本研究首次在该人群中探索免疫联合诱导化疗后行局部根治性治疗，之后免疫辅助治疗的疗效和安全性，以及其作为保喉疗法的潜力。

INSIGHT（NCT04995120）是一项单臂II期的临床研究，共纳入27例既往未接受过治疗、可切除、局部晚期喉部和下咽鳞状细胞癌患者，接受诱导化疗（紫杉醇175mg/m2 d1，顺铂25mg/m2 d1-3，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg d0，Q3W）治疗3个周期，原发病灶达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受以顺铂为基础的同步放化疗，之后接受特瑞普利单抗维持治疗（240mg Q3W）8个周期；未达到缓解的患者接受手术治疗，术后予以放疗/放化疗辅助治疗，并接受特瑞普利单抗维持治疗8个周期。研究的主要终点是放疗后3个月的保喉率，次要终点包括免疫联合诱导化疗的总缓解率，总生存期（OS），无进展生存期（PFS），保喉率及保喉生存期，不良事件（AE），生活质量等。

2021年4月至2022年8月，共27名患者入组，其中81.5%的为IV期患者，T4a和N3期分别占总人群的37%和48.1%。5例患者因喉功能受损接受了气管切开术预处理。研究人群特征与医院实际患者情况相似。

疗效数据：

• 免疫联合诱导化疗治疗后，原发病灶和颈部淋巴结的总缓解率为85.2%（图1）。21例患者原发病灶达到缓解（CR或PR）。其中18例患者接受同步放化疗，3例患者接受保喉手术后放疗，其中2例术后达到病理完全缓解（pCR）。

图1：免疫联合诱导化疗治疗后患者的缓解率

• 放疗后3个月，共24例患者成功实现喉功能保全，3个月保喉率达88.9%。1例患者接受喉部部分切除术，1例患者在接受2个周期诱导治疗后疾病进展，1例患者局部复发伴远处转移。亚组分析显示，放疗后3个月的保喉率与患者临床T分期和治疗前的喉功能显著相关。

• 生存获益方面，截至2023年6月20日，中位随访18.7个月，1年保喉率为88.7%，1年OS率为84.7%，1年PFS率为77.6%，中位OS和中位PFS均未达到。1年保喉生存率为80.9%（图2）。

图2：总人群中 (A) 保喉率；(B) OS；(C) PFS；(D) 保喉生存期

喉功能预处理对患者生存结局影响的事后分析显示：

• 治疗前喉功能受损并接受气管切开术预处理的患者，生存结局更差：接受气管切开术预处理 vs. 未接受患者的保喉率分别为60.0% vs. 95.5%（p=0.001），且1年OS率、PFS率和保喉生存率也显著更低，分别为40.0% vs. 95.0%，40.0% vs. 86.4%，40.0% vs. 90.4%。

• 排除接受气管切开术预处理的患者后，免疫联合诱导化疗的1年保喉率达到95.5%，优于GORTEC 2000-01研究中该人群的数据（TPF/PF联合放疗治疗的保喉率约75%）。

生存质量方面，大部分患者的语言及吞咽功能正常，放疗后9个月，17例（89.5%）患者报告交谈无困难，18例（94.7%）患者报告吞咽液体或流食无困难。与治疗前相比，患者的喉部功能显著并持续提高。

生物标志物分析显示：

• PD-L1表达状态与患者接受免疫联合诱导化疗治疗的总缓解率、保喉率、PFS和OS无显著相关性。值得注意的是，2例PD-L1 CPS <1的患者，接受免疫联合诱导化疗治疗后达到PR。

• 对比复发和无复发患者的治疗前外周血淋巴细胞亚群特征，发现无复发患者的CD3-CD16+CD56+ NK细胞亚群显示出富集趋势（p=0.069）。此外，对比复发和无复发患者的转录组特征，发现血管生成、上皮-间质转化（EMT）和缺氧相关RNA表达上调与复发显著相关（图3），同时，复发患者的M2巨噬细胞相关基因水平也更高（图4）。

图3：血管生成、上皮-间质转化和缺氧标志性基因组特征的基因集富集分析(GSEA)

注：Res为复发患者(n=13)；Sen为无复发患者(n=7)；NES：标准化富集分数

图4：复发和无复发患者的M2巨噬细胞相关基因富集评分

安全性方面，总体安全性，未观察到新的安全性信号

诱导治疗期所有患者均发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中7例（25.9%）患者发生3-4级TRAE，7例（25.9%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），均为1-2级，并在治疗后恢复。辅助治疗阶段，12例（52.2%）患者发生irAE，最常见的irAE为甲状腺功能减退（21.7%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（13.0%）、谷草转氨酶（AST）升高（13.0%）。

综上，研究者认为，免疫联合诱导化疗治疗局部晚期喉癌和下咽癌患者，显示出有潜力的保喉率和生存获益，同时安全可耐受，有望作为一种保喉治疗的新策略。

复旦大学附属肿瘤医院是我国最早开展甲状腺、头颈部肿瘤规范化、多学科综合诊治的单位之一，开创出一条值得同行借鉴的个体化多学科诊疗模式，旨在为患者提供规范、合理、科学、最佳的综合治疗。作为国家癌症中心首批甲状腺癌规范诊疗质量控制试点单位、中国医药教育协会头颈肿瘤规范化诊疗培训基地，复旦肿瘤甲状腺、头颈部肿瘤多学科治疗团队将进一步探索包括晚期肿瘤在内头颈部肿瘤诊疗新模式新方法，致力于相关诊疗标准的制定及专业人员的规范化培养，为广大患者提供更优质、个体化、规范化的诊疗服务。

审校：Uni

排版：Uni

执行：Squid

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。