Nat. Commun.：首例铜介导二茂铁的对映选择性C-H炔基化反应

导读

近日，美国斯克里普斯研究所余金权与上海有机所王鹏课题组利用一种修饰的手性BINOL配体，首次实现了铜介导二茂铁的对映选择性C-H炔基化反应，合成了一系列平面手性二茂铁衍生物，具有高收率与高度的立体诱导。反应成功的关键之处在于，使用基于BINOL的二醇配体促进了所需的反应。同时，芳基和烷基取代的末端炔烃均与体系兼容，但与钯催化C-H活化反应不相容。此外，这一发现为确定Cu(II)是否以类似于Pd(II)催化的方式通过CMD（concerted metalation-deprotonation）途径断裂C-H键提供了宝贵的机理信息。文章链接DOI：10.1038/s41467-023-43278-z

（图片来源：Nat. Commun.）

正文

在过去的十年里，通过不对称金属化进行的对映选择性C-H活化反应已成为一种很有前途的不对称催化平台。随着Pd(II)、Pd(0)、Rh(III)、Rh(I)、Ir和其它贵金属催化体系的发展，该领域已取得了重大的进展。特别是，由于发现了双官能团化的手性单-N-保护氨基酸（MPAA）配体和能够加速C-H活化的下一代配体，化学家们已经开发了一系列手性Pd(II)催化剂，可用于诱导点手性、轴手性和平面手性。相反，使用第一行过渡金属催化剂（如Fe、Co、Ni或Cu）进行不对称C-H活化的报道很少，尽管它们丰富且成本低。其中，铜催化剂具有对杂环和其它敏感官能团的耐受性更高的优势，从而备受关注。同时，手性配体对于加速铜化的C-H活化反应也是至关重要的。2018年，余金权团队（Organometallics2018, 37, 2832.）使用手性噁唑啉导向基团实现了二茂铁的非对映选择性C-H硫基化反应（Fig. 1a）。虽然该反应存在一定的局限性，但这种手性辅助方法为铜催化的对映选择性C-H活化反应的最终发展提供了一条有前途的线索。近日，美国斯克里普斯研究所余金权与上海有机所王鹏课题组开发了一种新型的BINOL衍生的配体（(S)-6,6’-二溴BINOL），首次实现了铜介导二茂铁的对映选择性C-H炔基化反应（Fig. 1b）。机理研究支持配体加速的存在，并表明了加速发生在催化循环中的关键C-H断裂步骤。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以二茂铁羧酸1与苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关C-H炔基化反应条件的筛选（Fig. 2）。当以CuOAc（1.5 equiv）作为铜源，L15（40 mol %）作为配体，NaOAc（1.0 equiv）作为碱，Ag2CO3（50 mol%）作为添加剂，在DMSO溶剂中70 oC反应12 h，可以76%的收率得到产物3a，mono/di为4.8:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对末端炔烃的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。研究结果表明，当末端炔烃的底物中含有一系列不同电性取代的芳基、萘基、噻吩基、环己基、环丙基、烷基、烯基等时，均可与1顺利进行反应，获得相应的产物3b-3r，收率为45-83%，mono/di为2.6:1->20:1。

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同时，作者还对二茂铁底物范围进行了扩展（Fig. 4）。研究结果表明，当二茂铁底物4中的R为羰基、烷氧羰基与烷基时，均可与苯乙炔2a顺利进行反应，获得相应的产物5a-5h，收率为59-87%，mono/di为4.8:1-7.4:1。然而，对于空间位阻较大的二茂铁底物，仅以38%的收率得到产物5i，但具有优异的单选择性。

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紧接着，作者以二茂铁羧酸1与苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关对映选择性C-H炔基化反应条件的筛选（Fig. 5）。当以CuOAc（50 mol%）与Cu(OAc)2（70 mol%）作为铜源，(S)-L21（50 mol %）作为手性配体，NaOAc（1.0 equiv）作为碱，在DMSO溶剂中60 oC反应12 h，可以66%的收率得到产物(Rp)-3a，mono/di为5.0:1，er为87:13。

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随后，作者对不对称C-H炔基化反应的底物范围进行了扩展（Fig. 6）。首先，当末端炔烃底物2中的R为不同电性取代的芳基、噻吩基与丙基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物(Rp)-3a、(Rp)-3b、(Rp)-3d-(Rp)-3j、(Rp)-3l和(Rp)-3r，mono/di为1.2:1-10:1，er为88:12-93:7。其次，当二茂铁底物中的R’为各种烷基取代时，也与体系兼容，获得相应的产物(Rp)-5f-(Rp)-5h，mono/di为2.0:1-2.5:1，er为91:9-92.5:7.5。

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此外，作者还对反应的实用性进行了研究（Fig. 7）。首先，克级规模实验，同样能够以52%的收率和90:10 er得到产物(Rp)-3a（Fig. 7a）。通过己烷/二氯乙烷重结晶以非常高的选择性（99.5:0.5 er）和38%的收率得到(Rp)-3a。其次，(Rp)-3a在Pd/C/H2条件下进行氢化反应，并在NaOH/EtOH条件下脱除导向基团，可以65%的收率得到(Rp)-7a，er为98:2（Fig. 7b）。值得注意的是，(Rp)-7a可作为钴催化对映选择性C(sp3)-H活化反应中的有效配体，可以95%的收率与70.5:29.5 er得到产物10。

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最后，作者还对反应的机理进行了研究（Fig. 8）。首先，KIE实验结果表明，C-H键的断裂可能是决速步骤（Fig. 8a）。同时，铜介导的C-H炔基化可能通过铜的CMD C-H活化进行，与不涉及铜参与C-H键断裂的SET途径相反。这是一个关键的机理见解，因为它既确定了铜断裂C-H键的方式与钯断裂C-H键的方式类似，又提出了配体参与和加速的合理机理。其次，通过对初始反应速率的研究结果表明，初始的配体加速反应的进行（Fig. 8b）。上述结果表明，BINOL骨架加速了关键的速率和对映选择性决定的铜的C-H断裂步骤，类似于MPAAs与相关配体参与钯催化的方式。

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总结

美国斯克里普斯研究所余金权与上海有机所王鹏课题组开发了一种使用手性BINOL衍生的二醇配体，首次实现了铜介导二茂铁羧酸衍生物的对映选择性邻位C-H炔基化反应。该骨架显示配体加速催化Cu介导的C-H活化，这既提高了反应活性，也实现了对映选择性催化。

文献详情：

Xin Kuang, Jian-Jun Li, Tao Liu, Chang-Hua Ding, KevinWu, Peng Wang* , Jin-Quan Yu*. Cu-mediated enantioselective C–H alkynylation of ferrocenes with chiral BINOL ligands. Nat . Commun.2023, https://doi.org/10.1038/s41467-023-43278-z

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