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导读
2023年11月28日，由中国科学院上海药物研究所南发俊课题组和谢欣课题组研发的抗溃疡性结肠炎1类新药BGT-004胶囊，获得国家药品监督管理局的临床试验批准通知书，同意开展临床试验。
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性、炎症性肠道疾病，其病因复杂、反复发作，迄今尚无有效的治愈方法。现有研究表明，肠道免疫系统的过度激活是该疾病发生发展的关键。GPR84是一种促炎型G蛋白偶联受体，生理状态下表达量较低，而在炎性刺激下高表达于单核/巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，增强机体的免疫响应。
项目团队对GPR84作为炎症性疾病的治疗新靶点进行了系统的论证（Acta Pharmacol. Sin. 2022, 43, 2042; Acta Pharmacol. Sin. 2023, 44, 1665, J. Med. Chem. 2023, 66, 5820），通过分析结肠炎病人的肠粘膜组织样本，揭示GPR84表达水平与溃疡性结肠炎病人的临床评分呈显著正相关；而敲除GPR84或GPR84拮抗剂干预，可抑制单核/巨噬细胞的趋化及其向M1型巨噬细胞的极化，显著缓解多种溃疡性结肠炎动物模型的肠炎症状。因此GPR84是溃疡性结肠炎的治疗新靶点。
项目团队针对GPR84开展了高通量筛选、系统构效关系研究、体外活性测试及功能评价、溃疡性结肠炎的临床前药效学研究，最终发现了结构新颖、具有自主知识产权和良好成药前景的肠道靶向候选药物BGT-004（图1，J. Med. Chem. 2022, 65, 3991）。BGT-004在多个动物模型中的药效优于临床一线用药美沙拉嗪，在小鼠和比格犬体内具有良好的药代动力学特性和安全性。本品的临床试验获批将为溃疡性结肠炎患者提供安全、有效的治疗新选择。
图1. (A) BGT-004的结构；(B) BGT-004剂量依赖性地抑制GPR84激动剂6-OAU引起的小鼠单核细胞的趋化；(C) BGT-004剂量依赖性地缓解DSS诱导的小鼠急性溃疡性肠炎。
BGT-004项目曾先后获得国家自然科学基金重点项目/面上项目、重大新药创制科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市“科技创新行动计划”生物医药科技支撑专项/自然科学基金项目、中国科学院药物创新研究院自主部署项目等资助。
BGT-004的研发还得到了上海药物研究所药物代谢研究中心陈笑艳研究员、药物制剂研究中心李亚平研究员、药物质量控制与固体化学研究中心梅雪峰研究员等团队的大力支持。
该项目已与博骥源（上海）生物医药有限公司达成合作协议，目前正开展临床I期研究的准备工作。
来源：中国科学院上海药物所
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