科学家揭示3D人类脑细胞图谱，从分子机制鉴定188种不同细胞类型

人类大脑中究竟有多少种细胞类型？长期以来，科学家积极探索人体的组织、功能或机体。但是，想回答这个问题却并非易事。

与人体其他组织功能已形成足够的认知不同，大脑神经元多达 860 亿，并因直接与“智能”相关而具有复杂的功能。

虽然科学家一直努力试图深入研究大脑的内在机制，但在关于大脑的功能认知上仍然知之甚少。

（来源：Science、Science Advances）

近期，Science 发布了一项脑细胞种类普查（Brain Cell Census）专题，在 Science 及其子刊 Science Advances、ScienceTranslational Medicine 连发 21 篇论文，通过单细胞测序等技术揭示了截至目前最为全面的人脑细胞图谱。

世界各地的研究人员研究了人脑的细胞类型的组成和基因调控机制，以及人脑和灵长类、老鼠等其他生物的相似性和差异性，从而形成了整体比较基本的新认知。

这一系列成果为更深入地了解人类精神及相关神经疾病形成机制奠定了理论基础。

“这相当于在分子机制和细胞水平上，对理解人脑的认知有了草稿和框架。有了系列成果的推进，更方便科学家日后在这个草稿和框架下，进行相关知识的细节补充或对整体框架逐步完善。”美国索尔克生物研究所研究员表示。

在这 21 篇论文中，其中一篇发表在 Science 的论文来自与其所在的索尔克生物研究所团队。

他们以 DNA 的甲基化及染色体三维基因组结构为研究对象，对三名成年男性大脑 46 个脑区 51.7 万细胞深入研究后，鉴定出 188 种细胞类型。并且，对每种细胞类型给出 DNA 片段的相关位置，确定它们之间如何相互作用的情况。

他们还发现了不同脑区的区域性差距。人脑是一个非常复杂的系统，即使是同一细胞类型，当细胞处于大脑不同位置时会出现功能完全不同，以及基因调控机制具有微妙差别的可能性。

图丨在人类大脑中进行 DNA 甲基化和染色质构象分析（来源：Science）

“通过将某些细胞与相关脑疾病的数据关联，以及对不同类型脑细胞中，所有可能帮助细胞表达的 DNA 片段位置的定位，不仅可方便对比了解到细胞可能与某些疾病相关，也可以准确地知道细胞中 DNA 具体哪个片段和位点与该疾病相关。”说。

借助对脑细胞种类的规模化普查数据，不仅极大地提升了脑科学研究的效率，也有利于未来开发精准医疗的特定治疗手段，即给药后只在某个细胞中作用，而在进入其他的细胞后不会被激活。

图丨相关论文（来源：Science）

近日，相关论文以《人类大脑中的单细胞 DNA 甲基化和 3D 基因组结构》（）为题发表在 Science[1]。

和为论文共同第一作者，约瑟夫·R·埃克尔（）教授为论文通讯作者。

某个基因为什么这么表达，同一基因为什么在不同的细胞类型中表达不一样？指出，这些因素与表观遗传学、甲基化、三维结构等息息相关。

通过提供 3D 人类脑细胞图谱数据集，为这些问题提供了答案。该团队的研究对象为 DNA 甲基化及三维基因组结构，这对研究细胞调控非常重要。

此外，该团队发现不同脑部细胞 DNA 位点的甲基化水平具有差异性，并构建了一种单细胞甲基化条形码（scMCodes）。

与去超市扫商品二维码操作类似，未来，如果想了解某个细胞类型，通过对有限数目的位点的甲基化水平的测量，即能以低成本途径预测脑细胞的具体类型。“这对帕金森病、老年痴呆等脑疾病的预筛查和诊断具有重要意义。”说道。

图丨田威（来源：）

在这次研究中，主要负责分析数据和对部分实验细节做决定，这与其科研背景密切相关。他在美国伊利诺伊大学芝加哥分校获得博士学位，师从教授，研究方向包括蛋白结构预测，以及计算生物、生物信息、系统生物学等。

目前，他在约瑟夫·R·埃克尔（）教授课题组进行博士后研究，致力于单细胞测序数据的生物信息学分析，以研究大脑表观遗传学的时空动态。

图丨主要类型之间的 3D 基因组结构多样性（来源：Science）

表示，“得益于这项整体的研究，目前我们已经积累了一定量的数据，并且已经得到了一些很有影响的结果。”

但是，相比大脑皮层的复杂性，大脑皮下脑区的细胞类型以及其调控更为复杂。“没有任何两个人的脑子是一样的。”他说。

因此下一步，研究团队计划在大脑不同发育阶段、性别、种族等个体差异下，通过对更多脑区的测试得到更多细致的样本，进而更本质地理解人脑的复杂性，对治疗脑疾病提供更多新线索。

参考资料：

1.Tian,W., Zhou,J. et al. Science 382,6667(2023). https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf5357

2.https://www.science.org/collections/brain-cell-census

排版：罗以

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