王枫教授：革故鼎新，双优获益，奥希替尼引领围术期靶向治疗全新变革

前言

术后复发转移是早期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）面临的重大挑战，基于多学科团队（MDT）的综合诊疗模式在其发挥重要作用，其中术后辅助治疗是根治性切除术后重要的治疗手段。随着靶向药物的前行探索，肺癌辅助靶向治疗成为学界关注的热点。基于ADAURA研究结果，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼已获批EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗新适应证，为早期肺癌患者提供了全新治疗模式。医脉通特邀福建省肿瘤医院王枫教授介绍EGFR突变NSCLC围手术期治疗最新进展，以及MDT在其中发挥的重要作用。

协作同行，多方共赢
基于MDT的综合诊疗模式为早期肺癌保驾护航

肺癌导致恶性肿瘤疾病负担日趋严重，成为我国恶性肿瘤死亡的主要病因。近年来，随着肺癌早筛早检意识的普及，临床上早期肺癌的患者比例逐年增高。大约16%的NSCLC患者在初诊时处于I~II期，22%的NSCLC患者处于III期，占比人数庞大¹。根治性手术是可切除I-IIIA期NSCLC患者的主要治疗方式之一，但术后仍有半数以上的患者会在5年内复发，预后亟待改善²。

随着肺癌治疗理念和模式的日益更新，为进一步提高患者生活质量，延长患者生存期，早期可切除NSCLC的治疗方案已经由单一的外科手术切除转变为基于MDT的综合诊疗模式。MDT是以患者为中心和以多学科专家组为依托的多种诊疗模式有机结合，能充分考虑到患者个体差异、肿瘤的异质性，保障肺癌患者最佳诊疗方案的实施，从而有效提高肺癌患者的生存预期和生活质量，同时促进学科间交融合作。尤其对于早期NSCLC的诊疗，涉及到胸外科、肿瘤内科、呼吸内科、放疗科、病理科、影像科、内镜中心支气管镜室等多个科室，需要MDT协同合作，共同制定NSCLC围术期最佳方案³。

当下，肿瘤治疗已进入精准诊疗和MDT综合治疗时代，早期NSCLC的治疗手段也愈加丰富。美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南给出明确的推荐意见：对于II-III期NSCLC患者，建议术后行基因突变（主要包括EGFR、ALK等）及PD-L1蛋白免疫组化检测，以便于指导术后辅助治疗。驱动基因阳性患者可接受辅助靶向治疗，PD-L1高表达患者可接受辅助免疫治疗⁴。

一骑绝尘，治愈有望
ADAURA研究建立奥希替尼辅助治疗新标准

近年来，EGFR-TKI辅助治疗在持续探索中，但既往多项III期临床试验显示，与化疗相比，一代EGFR-TKI辅助治疗仅可改善早期EGFR突变NSCLC的无病生存期（DFS），并未改善总生存期（OS）获益⁵,⁶。目前，一代EGFR-TKI辅助治疗的DFS获益尚未能有效转化为显著OS获益。随着靶向药物的研发与更新迭代，三代EGFR-TKI奥希替尼也加入辅助治疗探索队列中。

ADAURA研究是首个探讨三代EGFR-TKI辅助治疗可切除IB~IIIA期EGFR突变NSCLC的III期研究，DFS结果显示，奥希替尼辅助治疗可显著改善IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS，中位DFS长达65.8个月，接近5年半（HR = 0.27），显著降低疾病复发或死亡风险73%，奥希替尼辅助治疗的4年DFS率高达73%（图1），且所有亚组均有一致性DFS获益⁷。

图1. 总体人群的DFS分析

在今年ASCO大会上，ADAURA研究公布了5年OS结果，证实了奥希替尼辅助治疗的DFS获益可成功转化为OS获益。结果显示，与对照组相比，奥希替尼辅助治疗可为IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者（总体人群）带来统计学显著且具有临床意义的OS获益，总体人群的5年OS率高达88%（HR = 0.49，P＜0.0001）；其中II~IIIA期患者的5年OS率为85%（HR = 0.49，P = 0.0004），总体人群和II~IIIA期患者的死亡风险均下降51%，OS获益显著（图2）。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无论患者是否接受过辅助化疗或分期如何，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼辅助治疗整体可控可管理，并未发生预期外的不良事件⁸。

图2. II~IIIA期患者与总体人群的OS分析

ADAURA研究证实了奥希替尼辅助治疗可为IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者带来DFS和OS双重获益，颠覆性地证明了靶向辅助治疗的价值，以及奥希替尼的“王牌”地位，为临床实践提供了强有力的循证医学证据。奥希替尼辅助治疗突破性的5年OS获益，建立了EGFR突变早期NSCLC辅助治疗新标准，为更多早期EGFR突变NSCLC患者带来治愈希望。

继往开来，攻坚克难
肺癌围手术期靶向治疗持续探索

基于ADAURA 研究的优异结果，奥希替尼辅助治疗已成为完全切除的IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的新标准治疗方法。随着随访时间的延长，在确认奥希替尼辅助治疗临床实践价值的同时，也存在诸多问题亟待探索：

• 奥希替尼辅助治疗的最佳时长尚未明确。既往研究表明，癌细胞休眠是细胞进入可逆细胞周期停滞的过程，休眠的癌细胞被认为是导致癌症进展的原因。在一些探讨EGFR-TKI辅助治疗作用的试验中，EGFR-TKI治疗2年停药后，DFS的Kaplan-Meier曲线开始收敛，这表明EGFR-TKI辅助治疗并未完全摧毁休眠的癌细胞，这对EGFR-TKI辅助治疗的最佳治疗时间提出了挑战⁹。ADAURA 研究显示，奥希替尼辅助治疗3年，近九成患者达到5年生存，延长治疗时间是否能够进一步延长生存、摧毁休眠的癌细胞，目前尚未可知。II期TARGET试验探索了奥希替尼在完全切除的II~IIIB期EGFR突变NSCLC患者中5年的疗效，目前正在进行中，期待该结果的公布，为奥希替尼的最佳辅助治疗时长提供新的循证证据。

• IA期EGFR突变NSCLC患者是否应使用EGFR-TKI辅助治疗。今年9月，何建行/梁文华教授团队在柳叶刀子刊eClinicalMedicine上发表的一项真实世界研究显示，IA期EGFR突变NSCLC患者术后接受靶向治疗，5年DFS可从84.5%提升至100%。术后靶向治疗不仅可提高短期生存率，且在停药后的长期随访期内，患者仍然获益，5年DFS率接近100%，提示绝大多数I期患者接受靶向辅助治疗有望实现完全治愈¹⁰。III期验证性试验ADAURA2探讨了奥希替尼辅助治疗在IA2~IA3期EGFR突变NSCLC患者中的疗效，期待该研究结果的公布，让更多早期患者实现治愈。

• 早期EGFR突变NSCLC患者能否从新辅助靶向治疗中获益。在EGFR-TKI辅助治疗领域获得成功的同时，新辅助治疗领域也已展开初步探索。已有多项研究表明，EGFR-TKI单药新辅助治疗在早期EGFR突变NSCLC患者中表现不佳，可能不足以提高早期患者的治愈率。在未来的试验中，联合治疗策略可能更受青睐。在III期NeoADAURA试验中，以单独化疗为对照，评估了新辅助奥希替尼联合含铂双药化疗与奥希替尼单药治疗的效果。基于FLAURA2研究的结果，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期NSCLC患者的安全性和有效性良好，因此在新辅助治疗中采用联合用药是合理的⁹。

小结

ADAURA研究是全球首个证实在完全切除的IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者中，采用靶向治疗获得具有统计学差异和临床意义的OS获益的III期研究，加强了奥希替尼辅助治疗作为这类患者治疗标准的地位。未来，期待更多研究为早期EGFR突变NSCLC患者带来生存希望，点亮治愈曙光。

专家简介

王枫 教授

• 福建省肿瘤医院胸部外科副主任，主任医师，硕士研究生导师

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会康复会肺结节专委会委员

• 国际食管疾病学会中国分会理事

• 福建省抗癌协会食管癌专业委员会常委

• 福建省抗癌协会食管癌青委会主任委员

• 福建省医学会肿瘤学会青年委员会副主任委员

• 福建省医学会胸外科学分会青委会副主任委员

• 福建省医学会胸外科分会肺癌学组委员

• 福建省医学会胸外科分会食管癌学组委员

• 福建输血协会肿瘤患者血液管理委员会副主任委员

• 福建省医师协会胸外科医师分会委员

• 中华消化外科杂志菁英会委员

• 中华消化外科杂志审稿专家

• 首届“人民好医生·金山茶花”（食管癌领域）优秀典范称号

• 第五届“白求恩式好医生”称号

参考文献（向上滑动查看）：

1. Bade BC, Dela Cruz CS. Lung Cancer 2020: Epidemiology, Etiology, and Prevention. Clin Chest Med. 2020 Mar;41(1):1-24.

2. Taylor MD, Nagji AS, Bhamidipati CM, et al. Tumor recurrence after complete resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2012 Jun;93(6):1813-20; discussion 1820-1.

3. 钟文昭, 中国胸部肿瘤研究协作组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 等. 肺癌多学科团队诊疗中国专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):817-828.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023

5. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(7):713-722.

6. He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

7. Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

8. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

9. Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Sep 30:S1556-0864(23)02261-X.

10. Jiang Y, Lin Y, Fu W, et al. The impact of adjuvant EGFR-TKIs and 14-gene molecular assay on stage I non–small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations. EClinicalMedicine 2023, 64:102205.

撰写：Ari

审校：Ari

排版：Babel

执行：Babel

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。