探寻抑郁症新型可行性靶点

2023年8月，Sage治疗产后抑郁的药物Zurzuvae获FDA批准上市，成为FDA批准的首款专门用于产后抑郁的口服药；继而2023年9月，Fabre-Kramer治疗重度抑郁的药物Exxua获FDA批准上市，历时20年，被FDA拒绝三次，终于在第四次申请时获批上市。

重度抑郁症是全世界非常普遍的疾病之一，且抑郁症的发展越来越趋于年轻化，青少年患抑郁症的比例不断升高。青少年患重度抑郁更为棘手，因为其将面临一生的负面影响。

据《2022年国民抑郁症蓝皮书》显示，国内50%的抑郁症患者为在校学生，18岁以下的抑郁症患者占总人数的30%。有研究认为，成年期抑郁症在青少年时期已发病。

目前青少年治疗抑郁的首选药物是氟西汀，但也有一些显著的副作用，如增加自杀意念。

而成年的抗抑郁药以选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）为主，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰，但大约 35-50%的患者对这些药物没有反应，且通常具有嗜睡、镇静和性功能障碍等常见不良反应。

近几年，也有一些新机制抗抑郁药获批，如NMDA受体拮抗剂Spravato，GABAA受体正向变构调节剂Zulresso。但其仅获批用于部分适应症，如Spravato 仅适用于耐药性抑郁症，Zulresso仅用于产后抑郁症。

因此，需要寻找更安全，新机制的药物靶点，开发疗效更佳的新型抗抑郁药物。

神经可塑性作为抗抑郁机制

在重度抑郁患者中，前额叶皮层（PFC）和海马体体积缩小是大脑解剖学上的一致发现，前额叶皮层的突触数量也有所减少。这一事实表明，神经可塑性是 MDD 生理病理学中一个基本而关键的现象。

动物和临床研究表明，慢性压力是 MDD 的病因，它会导致 PFC 和海马突触的数量和功能下降。

SSRIs 可增加抑郁症患者血清和大鼠海马中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，而 BDNF 是新突触形成所必需的。只有在对大鼠长期（两周以上）而非急性服用 SSRIs 后，BDNF 才会增加，这表明 BDNF 以及神经可塑性参与了在行为中观察到的抗抑郁效果。

Specific targets related to the modulation of synaptic plasticity and energetic metabolism.

以新兴神经递质系统为目标

除了血清素和谷氨酸外，GABAergic和cholinergic两种神经递质系统也被认为是治疗 MDD 的有效药物。

磁共振波谱（MRS）研究证实，抑郁症患者脑脊液（CSF）中的 GABA 含量降低。在有效治疗 MDD 后，GABA 水平也会恢复正常。动物研究显示，慢性压力会诱导啮齿动物GABA合成酶的表达以及 GABA 的释放和摄取减少。此外，GABAA 表达减少的小鼠会出现类似抑郁症的表型，长期服用地西帕明可以改善这种情况。

在使用cholinergic拮抗剂scopolamine进行临床前研究期间，观察到了抗抑郁效果，在动物模型中也观察到了scopolamine的突触生成和激活mTOR信号转导的作用，这些效应暗示了乙酰胆碱在多发性抑郁症中的作用。但也有研究显示安慰剂组和scopolamine组在抗抑郁方面无显著差异。因此目前关于cholinergic系统作为抗抑郁靶点的潜力，目前尚无定论。

褪黑素

在使用 5-10 mg褪黑素的随机研究中，与安慰剂相比，双相情感障碍和单相情感障碍患者在服用褪黑素后都没有观察到显著的抗抑郁效果。同时，Fava 等人在一项双盲研究中表明，丁螺环酮与 3mg褪黑素联合使用比丁螺环酮与安慰剂联合使用更有效。Lewy等人的研究表明，当根据时间型调整给药剂量时，褪黑激素对季节性情感障碍的抗抑郁作用更大

从目前的研究来看，褪黑素可能成为抗抑郁治疗的有效辅助药物，而非主要治疗手段。

神经炎症：色氨酸-犬尿氨酸途径

神经炎症与多种神经系统疾病有关，炎症和细胞介导的免疫激活是抑郁症的关键因素。动物模型显示，暴露于脂多糖可诱发抑郁样行为。此外，人体研究和荟萃分析表明，抑郁症患者血液和脑脊液中的外周促炎标志物水平升高。与此相对应，耐药性 MDD 患者的促炎细胞因子继续增加。这证实了促炎细胞因子水平与抑郁症严重程度之间的正相关性。

The tryptophan – kynurenic acid metabolic pathway and major depressive disorder.

对用于治疗 MDD 的抗炎药物进行的 Meta 分析表明，非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的单一疗法或作为辅助疗法的使用可改善抑郁症状，且缓解率较高。然而，尽管大多数非甾体抗炎药抑制环氧化酶（COX），但人们对其在抑郁症中的作用持怀疑态度。

能量代谢、线粒体

2 型糖尿病（DM）、肥胖症和肌肉疏松症等几种新陈代谢疾病与抑郁症发病几率增加有关。鉴于新陈代谢紊乱、氧化应激和神经炎症与抑郁症的关系，对作用于新陈代谢的药物进行了测试，结果发现这些药物具有抗抑郁作用。据报道，对于患有心脏代谢紊乱的患者，抗糖尿病药物可减轻抑郁症状。

线粒体功能障碍是代谢性疾病的典型症状。多发性抑郁症患者的线粒体活性以及一系列线粒体蛋白的表达都会下降，他们的神经元代谢也会出现缺陷。抗抑郁治疗可改善这种代谢缺陷。线粒体基因突变也与抑郁症有关。因此，新陈代谢和线粒体功能可能是改变 MDD 病理生理学的重要部位。

与线粒体功能相关的三个潜在靶点包括Complex I、NAD 和 CoQ 10。与代谢相关的潜在靶点包括二甲双弧，GLP-1。

微生物组

近年来，由于人们对肠道微生物群如何影响大脑功能的认识上取得了最新进展，"肠脑轴"在生物医学研究中备受关注。

研究表明，多发性抑郁症患者的肠道微生物组发生了改变，细菌多样性减少。在小鼠体内，一些细菌及其代谢产物能够增加抑郁样行为的易感性，并阻碍某些药物的抗抑郁效果。相反，其他代谢物则能改善小鼠的认知能力和情绪。一项动物研究表明，将 MDD 患者的粪便移植到非生物小鼠体内会导致抑郁症状的出现，如失乐症和焦虑样行为，以及 TRY 代谢的改变。

一项临床研究表明，有八种不同细菌菌株的益生菌混合物具有抗抑郁作用，而乳酸菌数量的增加推动了这种作用。

但尽管调整肠道微生物组具有成本效益和实用性等优势，但由于组成肠道微生物组的微生物物种数量庞大，确定哪些细菌群可能影响行为改变具有挑战性。此外，还需要确定微生物组影响大脑的机制，以便更准确地了解潜在的目标。肠道微生物组及其代谢物可被视为开发抗抑郁药物的良好候选物，但还需要进一步的临床证据。