发现大脑「抑食神经元罢工」可致肥胖｜专访浙大汪浩

俗话说，民以食为天，然而不合理的饮食方式可能会对身体健康造成严重威胁，比如肥胖。

随着物质生活水平的提高，肥胖症的发病率逐年攀升，且呈现出年轻化的趋势。据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》显示，国内成年居民肥胖率高达 16%，6 岁以下儿童及 6-17 岁青少年超重肥胖率分别达到 10.4% 和 19%。

在很大程度上，高卡路里（如高脂、高糖）饮食是导致肥胖的元凶，因此改变饮食结构和生活习惯是减重的有效方式，而这需要长年累月地坚持，并且一旦疏于管理极易出现反弹；在机制层面，高卡路里饮食不但影响体重与代谢，或许也会对中枢神经系统造成改变。

近期，浙江大学汪浩教授团队基于动物模型研究发现大脑中的一类“抑食”神经元参与调控机体能量平衡并帮助维持体重稳态，激活这类神经元能够逆转高脂喂食小鼠的肥胖表型，为今后肥胖症的治疗提供了一种新思路。目前，这项研究已经以“Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat diet–induced obesity”为题发表在Science Advances上。

（来源：Science Advances）

近日，生辉采访了这篇论文的通讯作者、浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩教授，访谈中他围绕开展这项研究的初衷、带来的启示意义、未来的研究规划以及他课题组先前的相关研究成果等方面进行了分享与解读。

汪浩2006 年毕业于中国科学技术大学并获神经生物学博士学位，读博期间他主要围绕衰老与病理状态下视觉系统功能退化的皮层机制开展研究；2007 年，他赴美国杰克逊实验室从事博士后研究，主要围绕小鼠触须系统中丘脑感觉突触发育的机制研究；2012 年，他回国并全职加入浙江大学医学院。现在，他是浙江大学脑科学与脑医学学院教授、博士生导师。

截至目前，汪浩已以通讯作者身份在Nature Neuroscience、Science Advances、Molecular Psychiatry、Biomaterials、Cell Reports、eLife等期刊上发表论文 10 余篇，获得 2 项发明专利，曾主持 8 项国家、浙江省自然科学基金项目。

现阶段，他课题组的研究方向主要聚焦三个方面：研究触须系统中丘脑感觉突触发育的细胞与分子机制和该发育对动物行为的影响、中枢神经系统对机体能量代谢平衡的调节机制，以及开发基于水凝胶体系的多功能柔性脑机接口。

▲图｜浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩教授（来源：受访者）

“抑食”神经元或是治疗肥胖的潜在靶点

2019 年，汪浩课题组在Cell Reports发表了一篇研究论文，揭示了一种摄食行为调控新机制，发现小鼠大脑中央导水管灰质区存在一群“抑食”神经元（GABA 能神经元）具有明显的抑食作用。

▲图 |中央导水管灰质区的 GABA 能神经元具有“抑食”作用（来源：Cell Reports）

在那项研究中，他们采用光遗传学方法抑制这群神经元时，饱食小鼠会迅速寻找食物并进食；采用药理遗传学方法连续 5 天抑制这群神经元时，小鼠的进食量不仅显著增加，相较于对照组体重也增长了约 10%；相反的，他们采用光遗传学方法激活这群神经元时，1 天未进食的小鼠仍然不愿进食，而连续 5 天激活这群神经元能够使小鼠进食量降低，体重也减轻了约 10%。

抑制“抑食”神经元可以诱发小鼠摄食行为，而激活“抑食”神经元可以阻止饿了 1 天的小鼠的进食行为，在汪浩看来，“这群神经元很可能是与摄食有关的一个关键性‘节点’，对启动摄食行为起到一个类似于‘开关’的作用。”

“基于先前的研究发现，我们想要进一步探究这群‘抑食’神经元是否可以改善肥胖体症，帮助恢复体脂稳态。”汪浩说道。

在此次的新研究中，他们使用药理遗传学的方法主动地去激活这群“抑食”神经元，发现能够逆转高脂喂食小鼠的肥胖表型；进一步分析发现，这种逆转效果是通过降低小鼠摄食量、提高能量代谢水平以及促使脂肪组织消耗来实现的。

▲图｜药理遗传学慢性激活“抑食”神经元可以改善肥胖表型（来源：Science Advances）

接下来，他们利用单细胞核转录组测序方法，分析对比了肥胖小鼠与对照组小鼠中“抑食”神经元基因表达变化，发现肥胖小鼠中抑食神经元上的一个基因 CACNA2D1 表达量显著降低。

“我们使用腺相关病毒在高脂喂食肥胖小鼠的‘抑食’神经元中过表达 CACNA2D1 基因，也可以通过降低摄食量、增加脂肪消耗的方式逆转这些小鼠的肥胖表型，并且也恢复了‘抑食’神经元的兴奋水平。这意味着，该基因可能是治疗顽固性肥胖症的一个潜在靶点。”汪浩说道。

▲图｜过表达 CACNA2D1 基因挽救了小鼠“抑食”神经元的突触传递和神经活动（来源：Science Advances）

回顾此次研究，“大脑中央导水管灰质区的 GABA 能神经元参与调控机体能量平衡并帮助维持体重稳态，然而，长期高卡路里食物的摄入会让这群抑食神经元‘罢工’，导致动物在遇到高脂食物时难以抗拒，形成恶性循环摄入过多食物。”他指出。

▲图｜GABA 能神经元参与调控机体能量平衡机制示意（来源：Science Advances）

对于接下来的研究规划，汪浩表示，“后续的研究主要侧重于机制层面。比如，高脂饮食是如何造成这些‘抑食’神经元罢工的，为什么过表达 CACNA2D1 基因就能使这些神经元又恢复工作，以及这些神经元是如何降低食欲同时增加能量代谢水平的。”

“临床转化方面，我们在该研究中利用腺相关病毒过表达 CACNA2D1 基因来治疗肥胖小鼠，虽然这种方法难以推广至临床应用，但筛选 CACNA2D1 受体的激动剂或许是一种可行方案。”他说道，“然而这也存在一些挑战，比如，CACNA2D1 不仅在‘抑食’神经元上表达，也在其他神经元上表达，且具有额外的功能。因此，找到具有靶向性（针对中央导水管灰质区的这群“抑食”神经元）和特异性（只激活 CACNA2D1）的药物是一个突破口，另外，若能找到特异性的靶向药物还需要阐明其副作用。”他补充道。

产学研联合推进肥胖药物开发

随着肥胖症成为备受全球关注的公众健康问题，针对这种常见代谢疾病的预防和治疗显得愈发重要。

预防方面，汪浩表示，“高卡路里的食物固然可以给人带来愉悦感，但要注意饮食适度。我们这篇研究工作提示，在一定时间内持续摄入高脂食物会改变人的大脑，让人在面对这些食物时失去自制力，进而陷入恶性循环，最终导致肥胖的发生，因此‘管住嘴’应该是预防肥胖的关键。”他说道。

治疗方面，现阶段针对肥胖的治疗手段并不多，对于严重的肥胖症患者可以进行缩胃手术，但其对人体具有侵入性，可能伴有副作用，并且价格较为昂贵；相比之下，当前非常热门的GLP-1 类药物成为治疗肥胖症的一种新选择。

据介绍，GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖，延缓胃排空。

“司美格鲁肽等 GLP-1 类药物属于 GLP-1 受体激动剂，是一种降糖药用于糖尿病的治疗，因上述作用原理，让人产生饱腹感，从而降低食物摄入，因而起到减肥的效果。”汪浩指出，“但是 GLP-1 类药物的减肥效果也有平台期，据统计，大多数患者能减掉自身体重的约20%，另外，GLP-1 类药物的副作用也不容忽视，由于其延缓胃排空的作用原理，有可能存在引发肠梗阻等消化道疾病的风险。”

对于肥胖比较有潜力的防治策略，在汪浩看来，“首先是注意控制饮食，同时加上体育锻炼。体育锻炼不太能减重，但是会减少身体里脂肪含量、增加肌肉含量，虽然体重没变化，但高肌肉低脂肪的身体组分也是健康的。”

“其次，司美格鲁肽以及 FDA 于 11 月 8 日刚批准的礼来公司的“Zepbound”均是可以用来帮助减肥的有效药物。”他介绍道，“与此同时，我们课题组也正在与德国勃林格殷格翰公司（Boehringer-Ingelheim）开展合作，期望可以开发出与司美格鲁肽等药物作用机制不同的药物，通过药物联用来突破司美格鲁肽单独使用 20% 减重的限制。”他说道。

▲图｜汪浩课题组（来源：受访者）

长期以来，汪浩课题组围绕神经环路的发育、可塑性以及先天行为的神经环路机制开展了大量研究工作，除了此次在神经调控能量代谢方面取得的新发现，他们在神经环路机制方面也取得了一些新成果。

据介绍，他课题组在去年发表了一项关于自闭症社交障碍（ASD）的研究，揭示了环境改变和基因突变（FMR1）引起的 ASD 样社交新缺陷的共同通路，并指出通过在出生后早期侧脑室注射催产素（OXT）来靶向调控海马 dCA3 神经元活性可能在预防社会行为缺陷方面具有治疗潜力。

目前，这项研究已经以“A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice”为题发表在Molecular Psychiatry上。

（来源：Molecular Psychiatry）

产业层面，汪浩表示，实验室另外一个研究课题是开发水凝胶神经接口。“我们设计出一种以水凝胶为导电材料的全柔性透明的皮层脑电电极（HENI），具有可实现多功能信号记录的特点，同时由于凝胶具有很好的生物相容性，适合临床应用，可最大程度的减少脑损伤。目前，我们围绕这项研究已经获得2 项技术专利授权，希望未来能够早日实现技术转化，应用于临床造福更多患者。”汪浩说道。

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