不治之症有救了！英国批准全球首个CRISPR基因编辑疗法

Casgevy的获批“打开了门”，但基因编辑和绝大多数疗法不同，它是一针“无法反悔的药”。

撰文 |凌骏 燕小六

在革命性的基因编辑工具CRISPR/Cas9被发明11年后，英国成为了全球首个授予该技术医疗许可的国家。当地时间11月16日，英国药监局 (MHRA)宣布，批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（β地贫）。

“我非常兴奋，有点不知所措。”美国生物学家、加州大学伯克利分校生物学教授詹妮弗·杜德纳第一时间在博客中写道。2012年她发明了该技术的原型，并在2020年斩获诺贝尔化学奖。CRISPR/Cas9基因编辑让科学家能精准地对人类DNA进行改造，一劳永逸抵御基因性疾病。

美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）也将在随后跟进，美国FDA预计将在12月8日做出是否允许上市的裁决。因为涉及伦理、安全性等问题，多年来基因编辑疗法一直受到严格的上市监管。

近年来国内也涌现出不少基因疗法创新企业。在今年5月的2023年全球华人遗传学大会上，中国科学院院士陈润生教授对“医学界”表示：“尤其是在遗传性疾病的诊治中，还有很多没打开的‘窗户’，我国发展新的基因编辑系统，依然有很多原始创新的机会。”

基因编辑疗法Casgevy是什么？

Casgevy疗法由美国生物科技公司CRISPR Therapeutics开发，在20 19年首次展开体外试验，提出将利用基因编辑工具，治疗血红蛋白缺陷引起的SCD和β地贫。

根据公司在11月16日的声明，此次获批后，或有2000名英国患者符合Casgevy用药条件。

SCD和β地贫都属于遗传性血液疾病，患者体内红细胞无法正常地携带氧气。前者被视为最常见的严重单基因疾病之一，若缺少医疗护理和社区支持，50%-80%的SCD患儿会在5岁前夭折。后者曾被列入WHO的“危害人类健康的6种常见病”。

目前，SCD和β地贫主要依赖输血等维持治疗，部分患者可以通过造血干细胞移植获得根治，但配型成功率低、费用高、年龄限制是普遍问题。有数据显示，英国SCD和β地贫患者的平均死亡年龄分别为40岁、55岁。

而基于基因编辑工具CRISPR/Cas9系统开发的Casgevy，能在体外改造、修饰患者的自体造血干细胞，恢复能携带氧气的血红蛋白。再输回患者体内，以实现疾病的彻底扭转。

根据MHRA的公告，Casgevy获批上市源于两项临床研究，均达到了临床终点，即减少SCD患者疼痛和血管闭塞性危象，缓解β地贫患者的输血需求。

针对SCD的临床研究共纳入45名受试者。在完成全程疗效观察的29人中，97%（28）的人至少12个月未出现严重疼痛。所有人连续12个月无严重复发性血管闭塞危象。而在β地贫相关研究中，42名受试者提供了可评估数据。其中39人（93%）治疗后的至少12个月内不用再输血。另有3人的输血需求下降70%。

上述研究还显示，Casgevy的安全性良好，不良反应与自体造血干细胞移植基本一致。主要表现为疲劳、发烧、恶心、感染风险增加等。

在今年3月召开的“第三届人类基因组编辑国际峰会”上，首位接受Casgevy治疗的SCD患者维多利亚·格雷（Victoria Gray）做主题演讲。在接受治疗近1年后，她没有做过输血治疗，疼痛几乎消失。骨髓细胞活检显示，超过81%的细胞产生了预期的遗传变化。这说明基因编辑治疗在其体内持续生效。

维多利亚·格雷（Victoria Gray）分享自己的经历。/CNN

目前，药物研发方没有公布Casgevy售价。2022年8月，美国食药监局（FDA）批准基因疗法Zynteglo用于治疗β地贫，定价为280万美元（约合人民币2028万元）。按此推算，Casgevy大概率也是“天价药”。

基因编辑十年

“这是里程碑式的时刻，基因编辑的发展让遗传性罕见病、各类慢病等的治愈看到希望。”中国科学院神经科学研究所研究员杨辉告诉“医学界”。

2012年，CRISPR/Cas9发明者詹妮弗·杜德纳首次在《科学》杂志发布了体外基因编辑的结果。研究一开始并没有引发关注，她认为这和文章标题“适应性细菌免疫中可编程、双RNA引导的DNA核酸内切酶”有关。不少人不明白到底是在说什么。

但这不妨碍CRISPR随后成为现代生物学中最著名的发明之一。在2020年的诺贝尔奖颁奖现场，委员会评价道，“这是一项划时代的实验”。

CRISPR的灵感来源于细菌。上世纪80年代，科学家发现细菌体内有一段特殊的DNA片段，它最终会转录翻译成一种类似“剪刀”作用的蛋白质，切掉病毒的基因防止被入侵。詹妮弗·杜德纳受到了启发，创造出了能精准切割、粘贴人类基因的CRISPR/Cas9。

CRISPR基因编辑工作原理

短短十余年间，这项技术迅速改变了人类研究和治疗疾病的方式。癌症学家用其来精准研究肿瘤的基因靶点，慢病专家希望能一次性改变基因，避免患者终身服药。植物学家也开始对农作物进行改造，试图培育出更富含营养的产品。

虽然看似科幻，“它离我们并不遥远。从新技术出现到获批上市只用了约十年，非常迅速了。”杨辉对“医学界”表示。而CRISPR/Cas9也只是基因编辑的其中一种工具，除了本次获批的Casgevy，全球还有大量不同技术路线的管线在研发之中。

“根据不同的递送载体和编辑方式，基因编辑疗法覆盖的病种也不同。”杨辉说，因新冠mRNA疫苗迅猛发展的脂质纳米颗粒LNP递送系统精确瞄准在肝脏；病毒载体AAV递送则通向全身，杨辉团队尝试用它治疗视网膜疾病。

CRISPR有时会产生错误的基因修饰，造成无法挽回的后果。华裔科学家刘如谦从2016年起相继开发了“碱基编辑”和“先导编辑”，被称为CRISPR2.0版本，它能在不断裂DNA双链的情况下实现单个遗传字母互换，因此更加精准与安全。

2022年，美国一家药企宣布完成碱基编辑疗法VERVE-101全球首次给药，通过修改基因降低胆固醇”，号称将一针永久预防心血管疾病。“碱基编辑解决了初代CRISPR 的部分安全性问题。”正序生物首席执行官牟晓盾告诉“医学界”，“此外慢病往往由多种因素叠加，碱基编辑还可以进行多靶点编辑，也分担了脱靶的风险。”

在慢病领域的尝试，反映了科学家试图在基因编辑前景的探索上再迈一步。毕竟相比无药可治的罕见疾病，多数慢病已有高性价比的成熟疗法，审批机构对基因编辑的疗效和安全性也将提出更高要求。

“技术在不断革新，但无法笼统地去评价它是否安全。这需要不同研究方向的科学家在实验中不断发现问题，更新策略。”杨辉说。

CRISPR发展得如此迅速，也让法规的制定和伦理共识显得滞后，2018年的“基因编辑婴儿事件”一度让行业蒙上阴影。今年年初，英国的一个公民陪审团又发布了一份报告，敦促英国政府考虑修改法律，允许科学家在疾病“最早期”，即人类胚胎时就进行基因编辑。该陪审团由受遗传病影响的人组成，有些是死于遗传病孩子的父母。

包括脱靶效应、效率问题、免疫排斥和片段丢失等技术难点，Casgevy的获批“打开了门”，但基因编辑和绝大多数疗法不同，它是一针“无法反悔的药”。

“鉴于这项技术只有10年历史，已经是非凡的进步。但使用这样强大的技术，需要迎接对于责任的挑战。”詹妮弗·杜德纳在年初的人类基因组编辑国际峰会上表示。

国内的进展如何？

数据显示，2016年我国基因治疗市场规模仅约为0.15亿元，但随着近年来基因治疗临床试验的大量开展、以及相关利好产业政策的支持等，2021年已快速上升至2.7亿元左右，2027年预计将达到约500亿元。

陈润生院士对“医学界”表示，基因编辑是一个系统，其中的CRISPR/Cas9发展最早，可能最为成熟，“我国的基础研究也一直在不断探索，从基因编辑总体系统的设计，到具体工作的蛋白，包括应用到不同病种，都有原始创新的机会。”

“之前是专利权被国外垄断，包括递送平台等技术都存在限制。现在这些问题差不多打破了。”杨辉介绍，由于专利保护，在Cas9以及Cas9依赖的基因编辑工具上，国内企业已没有太多空间。而将方向瞄准在Cas13系统，2022年1月，杨辉所在的辉大基因团队开发的Cas13X和Cas13Y工具，获得美国专利局授权。

另一本土基因编辑疗法初创公司正序生物，孵化自上海科技大学，其科学创始人团队开发了变形式碱基编辑系统tBE，这也是首个获海外专利授权的本土自研碱基编辑工具。据了解，正序生物据此开发的针对β-地中海贫血症创新碱基编辑疗法，在10余位健康者和患者捐献的造血干细胞中完成有效性和安全性的观察，在动物模型中有超过6个月的安全性验证和疗效观察。

据不完全统计，截至2021年国内至少有10家企业开发了基因编辑系统。“本土企业的机会在于，除了像Cas9这类早期技术手段，在‘新型工具’上和海外几乎处于同一起跑线，应该把势头保持下去。当然一些细节的技术难点，涉及多学科，还需要更底层的基础研究和创新技术去解决，有差距但并没想象得那么大，有些细分领域国内甚至领先。”牟晓盾说。

国外（左）、国内（右）的基因编辑管线

杨辉则认为挑战还在于适应证的选择，“要么在靶点上做出差异化，要么同样的靶点比海外推得更快，疗效和安全性更好。”

“过去常见的是海外先做出有临床效果的疗法，国内创新企业跟着‘Fast Follow’。但以后会越来越少，投资人也更加理性，这种方式很难融到资金。”杨辉说，在基因编辑领域，依靠基础研究上的本土创新，以及大量国内患者数据，“去拓展国外进度较慢、或还未涉及的管线，在某个适应证上拿到全球首个数据，这才是发展方向。”

更重要的是，基因编辑并不是单纯在彼此间比较，临床的疗法选择也不是“越先进越好”，包括卫生经济学等的考量，陈润生院士表示，“基因编辑技术主要是为了改变在遗传密码水平上，一些影响健康或导致疾病的变异，精准定位是它独到性的优势。

“但我认为它也只是整个医学发展中的一种方法。比方说现在的小分子药、免疫疗法、以及小核酸药物等，已经对很多疾病的治疗起到了重要作用。基因编辑应该是和其他方法相辅相成，协同治愈疾病。”陈润生院士说。

来源：医学界

责编：田栋梁

编辑：赵 静

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